【摘要】：目的:本實驗旨在探討利拉魯肽對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠的治療作用及其可能機制,為臨床中2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的治療提供新思路。方法:取8周齡雄性SD大鼠30只隨機分為兩組:正常對照組(6只)和造模組(24只)。正常對照組大鼠給予普通飼料喂養(yǎng),造模組大鼠經高糖高脂飼料喂養(yǎng)1月后按35mg/kg,1%STZ腹腔注射制備2型糖尿病大鼠模型,72小時后連續(xù)3天監(jiān)測血糖,若隨機血糖大于16.7mmol/L和(或)空腹血糖大于11.1mmol/L判定為2型糖尿病大鼠造模成功。正常對照組大鼠腹腔注射等量生理鹽水。隨后繼續(xù)給予2型糖尿病大鼠高糖高脂飼料喂養(yǎng)1月制備2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠模型。將造模成功后的大鼠隨機分為三組:模型組、低劑量利拉魯肽干預組、高劑量利拉魯肽干預組。四組大鼠內眥靜脈采血化驗總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯及谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶。之后開始藥物干預:低劑量干預組給予利拉魯肽(100ug/Kg,皮下注射,1次/天),高劑量干預組給予利拉魯肽(200ug/Kg,皮下注射,1次/天);正常對照組和模型組給予皮下注射100ug/Kg生理鹽水,每組連續(xù)給藥8周。每兩周記錄一次大鼠體重、進食及進水量、用血糖儀監(jiān)測空腹血糖。8周末,各組大鼠心尖取血,測定空腹血糖、空腹胰島素、血脂譜、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶,計算胰島素抵抗指數(shù)。完整取肝臟組織并稱重,計算肝臟指數(shù)。取各組大鼠肝臟同一部位組織進行HE染色,觀察各組大鼠肝細胞脂肪變性情況。用免疫印跡法檢測各組大鼠內質網應激指標GRP78及脂質合成負反饋指標Insig-1的表達情況。結果:1.大鼠一般情況及體重、血糖變化正常對照組大鼠夜間活動頻繁,毛發(fā)柔亮未見掉落。與正常對照組相比,模型組大鼠行為慵懶,反應慢,毛發(fā)變干枯容易掉落。與正常對照組相比,模型組大鼠進食、進水量均增加,墊料潮濕,需要每日清理。利拉魯肽干預后,干預組大鼠和模型組相比多飲、多食、多尿的癥狀稍減輕,且高劑量組減輕效果更明顯。模型組大鼠體重較正常對照組明顯增加,利拉魯肽干預后體重較模型組下降,且高劑量組體重下降更明顯(P0.05)。模型組大鼠空腹血糖較正常對照組明顯升高,利拉魯肽干預后空腹血糖下降,且高劑量組下降更明顯(P0.05)。2.造模成功后各組大鼠血脂譜及肝功能變化情況造模成功后三組大鼠與正常對照組相比,總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯及谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶均明顯升高(P0.05)。高密度脂蛋白膽固醇未見明顯變化(P0.05)。且造模成功后的三組大鼠間上述指標未見明顯差異(P0.05)。3.利拉魯肽干預后各組大鼠血脂譜及肝功能變化情況利拉魯肽干預后和模型組大鼠相比LDL-C、TC、TG、AST、ALT指標均下降(P0.05),且高劑量組下降更明顯,但仍高于正常對照組。HDL-C未見明顯變化(P0.05)。4.利拉魯肽干預后各組大鼠肝臟變化情況正常組肝臟顏色紅潤,質韌有彈性,模型組大鼠肝臟顏色變淺,表面有油膩感,觸之易碎,體積較大。利拉魯肽干預后大鼠肝臟表面可見黃白相間區(qū)域,質地較模型組稍韌,體積稍減輕,且高劑量組上述改變更明顯。HE染色后正常肝臟肝細胞排列整齊,幾乎未見脂滴空泡。模型組肝細胞核排列無序,可見大量脂滴沉積。利拉魯肽干預后和模型組相比,肝臟細胞排列恢復有序狀態(tài),脂滴數(shù)目減少,且高劑量組上述改變更明顯。5.各組大鼠肝臟GRP78及Insig-1表達情況與正常對照組相比,模型組大鼠肝臟GRP78表達增加,Insig-1表達降低(P0.05);利拉魯肽干預后,與模型組相比,肝臟的GRP78表達減少,高劑量組減少更明顯(P0.05);Insig-1表達增加(P0.05),但未見劑量依賴性(P0.05)。結論:1.利拉魯肽可降低2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠的血糖,減輕體重,增加胰島素敏感性,且作用強度與利拉魯肽劑量呈依賴性。2.利拉魯肽可以改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠血脂譜及肝功能,減少肝臟脂肪沉積,作用與利拉魯肽劑量呈依賴性。3.利拉魯肽可能通過減輕大鼠肝臟內質網應激,增加Insig-1表達對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠肝臟起保護作用。
【圖文】：

各組大鼠每兩周空腹血糖變化

各組大鼠每兩周體重變化
【學位授予單位】：山西醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R587.1;R575.5

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本文編號：2690991