【摘要】：研究背景:支氣管哮喘(哮喘)是兒童最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病,反復(fù)發(fā)作會(huì)嚴(yán)重影響兒童的健康和生活質(zhì)量。近30年來(lái)我國(guó)城市兒童哮喘患病率呈顯著上升趨勢(shì)。哮喘是一種以氣道高反應(yīng)性、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、黏液過(guò)度產(chǎn)生和氣道重塑為特征的慢性炎癥性疾病,可由呼吸道感染、變應(yīng)原暴露、劇烈運(yùn)動(dòng)、氣候變化等誘發(fā),吸入糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的經(jīng)典藥物,部分患兒治療效果不好。約有5%～10%的哮喘患者即使接受高劑量的吸入糖皮質(zhì)激素治療甚至加用全身使用的糖皮質(zhì)激素,哮喘仍然反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命,不僅影響生活質(zhì)量,對(duì)醫(yī)療支出也有重大影響。因此,闡明哮喘的免疫調(diào)控機(jī)制具有重要意義,可為研發(fā)治療哮喘的新方法提供新的候選靶分子。哮喘發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制的研究在過(guò)去幾年中取得了較多進(jìn)展,當(dāng)前認(rèn)為T(mén)hl/Th2平衡失調(diào)所致Th2優(yōu)勢(shì)是哮喘發(fā)病機(jī)制之一。Th2細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin,IL)4、IL-13在哮喘發(fā)病中起重要作用。近幾年研究發(fā)現(xiàn),巨噬細(xì)胞極化與哮喘關(guān)系密切。巨噬細(xì)胞極化是指巨噬細(xì)胞在體內(nèi)微環(huán)境刺激下轉(zhuǎn)化成一種特定的表型并出現(xiàn)特定功能的過(guò)程。巨噬細(xì)胞有兩種主要表型,即經(jīng)典激活或M1型巨噬細(xì)胞和選擇性激活或M2型巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞有促炎作用,由脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)單獨(dú)或與Th1細(xì)胞因子如干擾素γ(Interferon γ,IFN-γ)聯(lián)合誘導(dǎo)極化,產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如白介素-1β(Interleukin 1β,IL-1β),IL-6,IL-12,IL-23和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α);M2型巨噬細(xì)胞有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,有四個(gè)亞群M2a,M2b,M2c和M2d。巨噬細(xì)胞M2a亞群由IL-4和IL-13誘導(dǎo),產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-10及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β,TGF-β)。M1/M2極化狀態(tài)可通過(guò)復(fù)雜和相互作用的內(nèi)源性細(xì)胞信號(hào)通路及其調(diào)節(jié)因子被快速誘導(dǎo)并完全逆轉(zhuǎn)或復(fù)極化。IL-4可通過(guò)JAK/STAT與PI3K/Akt信號(hào)通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化,參與哮喘的調(diào)控,因此,闡明IL-4誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2極化的免疫調(diào)控機(jī)制,可為治療哮喘的新方法提供新的思路。腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2(tumor necrosis factor-α-induced protein 8-like 2,TIPE2)是腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8(tumor necrosis factor-α-induced protein 8,TNFAIP8)家族成員之一,最早在小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)的,TIPE2主要表達(dá)于胸腺、淋巴結(jié)、脾臟及小腸粘膜等,在巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞中高表達(dá),在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。TIPE2參與多條信號(hào)通路的調(diào)控,如JNK、NF-kB等。研究發(fā)現(xiàn)TIPE2在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性乙肝病毒感染及哮喘中表達(dá)均有改變。TIPE2在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中表達(dá)下調(diào),有研究發(fā)現(xiàn)TIPE2可以通過(guò)誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡。哮喘兒童外周血單核細(xì)胞TIPE2下調(diào),而TIPE2是否參與哮喘的調(diào)控目前并不清楚。由于巨噬細(xì)胞M2極化與哮喘關(guān)系密切,因此我們將研究TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞M2極化的調(diào)控效應(yīng)及機(jī)制,為今后進(jìn)一步研究TIPE2在哮喘中的作用提供理論依據(jù)。在本項(xiàng)研究中,我們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)明確卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘小鼠肺巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)的改變及肺組織IL-4表達(dá)的改變。通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控效應(yīng),并探討TIPE2調(diào)控IL-4誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2極化的分子機(jī)制。本項(xiàng)研究將為今后探索TIPE2調(diào)控哮喘的效應(yīng)及機(jī)制提供理論依據(jù)。第一部分卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘小鼠肺巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)的研究目的:1.研究卵清蛋白(Ovalbumin,OVA)誘導(dǎo)的哮喘小鼠肺巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)的改變。2.研究OVA誘導(dǎo)的哮喘小鼠肺組織中細(xì)胞因子IL-4的改變。方法:1.用OVA誘導(dǎo)建立哮喘小鼠模型。2.用RT-qPCR法檢測(cè)哮喘小鼠與對(duì)照小鼠肺組織中的IL-4。3.用RT-qPCR法檢測(cè)哮喘小鼠與對(duì)照小鼠肺組織中M1極化標(biāo)志(iNOS)、M1極化基因(CD38)及M2極化基因(Arg-1)的表達(dá)。結(jié)果:1.OVA誘導(dǎo)的哮喘小鼠與對(duì)照組小鼠相比,肺組織中IL-4明顯升高。2.OVA誘導(dǎo)的哮喘小鼠與對(duì)照組小鼠相比,M2極化基因(Arg-1)的表達(dá)明顯升高,而M1極化標(biāo)志物(iNOS)、M1極化基因(CD38)的表達(dá)沒(méi)有明顯差異。結(jié)論:OVA誘導(dǎo)的哮喘小鼠肺組織中IL-4升高,M2極化基因表達(dá)上調(diào)。第二部分TIPE2調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的效應(yīng)目的:在本研究中,我們?cè)隗w外細(xì)胞水平檢測(cè)巨噬細(xì)胞M1及M2極化時(shí)TIPE2表達(dá)的改變,并通過(guò)將TIPE2沉默或過(guò)表達(dá)研究TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控效應(yīng)。方法:1.以骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞(bone marrow-derived macrophages,BMDMs)為研究對(duì)象,用 LPS/IFN-y 和 IL-4 分別刺激 BMDMs,用 RT-qPCR 及 Western-blot 法檢測(cè)TIPE2,以明確巨噬細(xì)胞M1和M2極化時(shí)TIPE2表達(dá)的變化。2.用shRNA將BMDMs的TIPE2沉默,用LPS/IFN-γ誘導(dǎo)其M1極化,用ELISA檢測(cè)M1極化細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6)、用RT-qPCR檢測(cè)M1極化相關(guān)基因,用IL-4誘導(dǎo)其M2極化,用ELISA檢測(cè)M2極化細(xì)胞因子IL-10、用RT-qPCR檢測(cè)M2極化相關(guān)基因,研究TIPE2沉默對(duì)巨噬細(xì)胞M1極化和M2極化的影響。3.將BMDMs的TIPE2過(guò)表達(dá),用LPS/IFN-y誘導(dǎo)其M1極化,用ELISA檢測(cè)M1極化細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6)、用RT-qPCR檢測(cè)M1極化相關(guān)基因,用IL-4誘導(dǎo)其M2極化,用ELISA檢測(cè)M2極化細(xì)胞因子IL-10、用RT-qPCR檢測(cè)M2極化相關(guān)基因,研究TIPE2過(guò)表達(dá)對(duì)巨噬細(xì)胞M1極化和M2極化的影響。結(jié)果:1.LPS/IFN-γ誘導(dǎo)BMDMs進(jìn)行M1極化,TIPE2表達(dá)下調(diào)。IL-4誘導(dǎo)BMDMs進(jìn)行M2極化,TIPE2表達(dá)上調(diào)。2.TIPE2沉默的BMDMs,在LPS/IFN-y誘導(dǎo)M1極化后,與對(duì)照組BMDMs相比,M1極化細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6)及M1極化相關(guān)基因(CD38、FPR2、GPR18)表達(dá)上調(diào);在IL-4誘導(dǎo)M2極化后,與對(duì)照組BMDMs相比,M2極化細(xì)胞因子 IL-10 及 M2 極化相關(guān)基因(EGR2、MGL1、MGL2、FIZZ1、YM1、MRC1、PGC1β)表達(dá)下調(diào)。3.TIPE2過(guò)表達(dá)的BMDMs,在LPS/IFN-γ誘導(dǎo)M1極化后,與對(duì)照組BMDMs相比,M1極化細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6)及M1極化相關(guān)基因(CD38、FPR2、GPR18)表達(dá)下調(diào);在IL-4誘導(dǎo)M2極化后,與對(duì)照組BMDMs相比,M2極化細(xì)胞因子 IL-10 及 M2 極化相關(guān)基因(EGR2、MGL1、MGL2、FIZZ1、YM1、MRC1、PGC1β)表達(dá)上調(diào)。結(jié)論:TIPE2在巨噬細(xì)胞極化中起重要作用,可以抑制LPS/IFN-γ誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M1極化,促進(jìn)IL-4誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2極化。第三部分TIPE2負(fù)向調(diào)控mTORC1促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化目的:探討TIPE2促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化的分子機(jī)制。方法:1.將TIPE2過(guò)表達(dá),檢測(cè)IL-4誘導(dǎo)的M2極化信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白(STAT6、Akt、S6K1、4E-BP1及其磷酸化),探索TIPE2對(duì)M2極化信號(hào)通路的影響。2.通過(guò)沉默結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物(tuberous sclerosis complex 1,TSC1)將BMDMs哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)組成性激活,檢測(cè)TIPE2過(guò)表達(dá)前后M2極化細(xì)胞因子IL-10、M2極化相關(guān)基因,明確TIPE2過(guò)表達(dá)對(duì)mTORC1組成性激活的BMDMs M2極化的影響。3.通過(guò)檢測(cè)mTORC1組成性激活的BMDMs在IL-4誘導(dǎo)前后Akt信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白(IRS2、Akt及其磷酸化),探索TIPE2調(diào)控巨噬細(xì)胞M2極化的分子機(jī)制。結(jié)果:1.用IL-4誘導(dǎo)TIPE2過(guò)表達(dá)的BMDMs進(jìn)行M2極化,發(fā)現(xiàn)與野生型BMDMs相比,Akt磷酸化增強(qiáng),mTORC1下游分子S6K1和4E-BP1磷酸化減弱,M2極化細(xì)胞因子IL-10及M2極化相關(guān)基因表達(dá)增強(qiáng),而STAT6及其磷酸化沒(méi)有明顯差異。2.通過(guò)sh-TSC1將BMDMs mTORC1組成性激活,并將TIPE2過(guò)表達(dá),用IL-4誘導(dǎo)其進(jìn)行M2極化,檢測(cè)M2極化細(xì)胞因子IL-10及M2極化相關(guān)基因,發(fā)現(xiàn)TIPE2過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)因mTORC1組成性激活而減弱了的M2極化。3.用IL-4誘導(dǎo)mTORC1組成性激活的BMDMs進(jìn)行M2極化,發(fā)現(xiàn)與野生型BMDMs相比,IRS2及Akt磷酸化減弱,mTORC1的組成性激活可減弱Akt信號(hào)通路的活化。結(jié)論:TIPE2負(fù)向調(diào)控mTORC1促進(jìn)IL-4誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2極化。
【圖文】：

３結(jié)果逡逑３．１肺組織ＨＥ染色逡逑圖３．１是兩組小鼠（對(duì)照組與哮喘組）肺組織ＨＥ染色結(jié)果。逡逑結(jié)果顯示，對(duì)照組小鼠肺組織內(nèi)支氣管肺泡結(jié)構(gòu)清晰，支氣管上皮完整，支逡逑氣管菅壁和血管周?chē)匆?jiàn)明顯的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。哮喘組小鼠肺組織內(nèi)支氣管壁不逡逑規(guī)則，支氣管管壁和血管周?chē)醒仔约?xì)胞浸潤(rùn)。逡逑！邐ｖｖｘ％ｉ逡逑，U瘈r逡逑尸：／，漏：栥，逡逑％邐＾邋Ｌ邋＊邋＾＇邋ｖ＾逡逑，＼邐＾邐＇邋Ｃ］逡逑１邐＾邋＊邋ｔＴＥｆｃｚｉ邋Ａ逡逑、逆ｓ＜邋，、：？：：逡逑－ｍｍ逡逑＼邋Ｘ邋ｃ；：＂：邋ｆ

Ｍｌ極化標(biāo)志ｉＮＯＳ邋ｍＲＮＡ、Ｍｌ極化基因ＣＤ３８的表達(dá)及Ｍ２極化基因Ａｒｇ－１的表逡逑達(dá)，結(jié)果顯示與對(duì)照組小鼠相比，哮喘小鼠肺組織中巨噬細(xì)胞Ｍ２極化基因Ａｒｇ－１逡逑的表達(dá)明顯升高（如圖３．３．１），，Ｍｌ極化標(biāo)志ｉＮＯＳ邋ｍＲＮＡ邋（如圖３．３．２）、Ｍｌ極化逡逑基因ＣＤ３８邋（如圖３．３．３）的表達(dá)無(wú)明顯改變。以上結(jié)果提示在卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘逡逑小鼠模型中，巨噬細(xì)胞的Ｍ２極化增強(qiáng)。逡逑１４逡逑
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R562.25

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7 張俊;腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M2型極化機(jī)制及其小分子化合物干預(yù)研究[D];浙江大學(xué);2014年

8 錢(qián)小偉;瞬時(shí)受體電位通道M2在膿毒癥中的作用及機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2014年

9 王婉;大腸桿菌麥芽糖結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞由M2型向M1型極化作用機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2015年

10 張軍;曲馬多通過(guò)不同方式調(diào)節(jié)人臍帶血中的M1和M2型巨噬細(xì)胞[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 蘭青;M2型巨噬細(xì)胞對(duì)人食管癌移植瘤脈管生成的影響[D];鄭州大學(xué);2016年

2 齊丹丹;M2型巨噬細(xì)胞在小腸放射損傷修復(fù)中的作用和機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2015年

3 陳月娟;M2巨噬細(xì)胞過(guò)繼免疫對(duì)脊髓損傷大鼠功能恢復(fù)的影響[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2016年

4 劉敏;表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯對(duì)白介素-4誘導(dǎo)的小鼠M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志性因子表達(dá)的影響[D];河南師范大學(xué);2016年

5 楊小榮;M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在上皮性卵巢癌中的檢測(cè)[D];南昌大學(xué);2012年

6 付小龍;IL-6體外誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2樣分化的機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2017年

7 何玉;M1、M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在胃癌中的分布與預(yù)后研究[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2015年

8 張青向;低劑量索拉非尼激活M2型巨噬細(xì)胞導(dǎo)致肝癌耐藥的機(jī)制及干預(yù)[D];天津醫(yī)科大學(xué);2016年

9 文帥;真核起始因子6(eIF6)對(duì)M2型巨噬細(xì)胞纖維化相關(guān)基因影響的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

10 吳碧濤;重組腺病毒Ad-IL-12對(duì)M2型巨噬細(xì)胞表型及功能的逆轉(zhuǎn)[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

本文編號(hào)：2688240