【摘要】：隨著生活質(zhì)量的提高和生活方式的改變,人們對(duì)于高糖、高脂等高熱量的攝入增加,同時(shí)久坐和少運(yùn)動(dòng)的生活方式,使人體內(nèi)能量代謝失衡,從而誘導(dǎo)肥胖和Ⅱ型糖尿病的發(fā)生。全世界范圍內(nèi)糖尿病的發(fā)生在持續(xù)增加,我國(guó)糖尿病患者人數(shù)已居世界首位,而由糖尿病帶來(lái)的并發(fā)癥,嚴(yán)重威脅著人們的健康。本文的目的一方面尋找到新型安全有效的PPARγ部分激動(dòng)劑,為糖尿病的治療提供候選藥物;另一方面建立LGR4調(diào)節(jié)劑篩選模型,為L(zhǎng)GR4更深層次的研究提供工具,同時(shí)為體內(nèi)代謝和肥胖提供新的治療策略。本文一方面運(yùn)用在PPARγ翻譯后修飾的研究中Cdk5(細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶5 Cyclin-dependent Kinase 5)對(duì)PPARγSer273位的磷酸化會(huì)引起胰島素抵抗。而Cdk5介導(dǎo)的PPARγSer273位的磷酸化并不會(huì)影響脂肪生成的能力的研究基礎(chǔ)。通過(guò)阻斷Cdk5介導(dǎo)的PPARγSer273位的磷酸化來(lái)提高胰島素敏感性,而不改變其它位點(diǎn)的激活,有效的避免了PPARγ全激動(dòng)帶來(lái)的副作用如:白色脂肪的增加、大腦控制的攝食增加、體重增加、腎臟的水鈉潴留等,實(shí)現(xiàn)了部分激動(dòng);另一方面通過(guò)運(yùn)用BRET和檢測(cè)Wnt信號(hào)的方式建立了LGR4調(diào)節(jié)劑篩選模型。最終一方面獲得了新型PPARγ部分激動(dòng)劑VSP-51-2,并且在動(dòng)物模型上驗(yàn)證了低劑量(20 mg/kg)在ob/ob小鼠上可以提高胰島素敏感性且具降糖作用;高脂飼料誘導(dǎo)胰島素抵抗DIO小鼠上劑量增加到50 mg/kg可提高體內(nèi)胰島素對(duì)葡萄糖的敏感性且具降糖作用,不會(huì)引起攝食、體脂、心腦比的增加;選擇性激活了肝臟和脂肪中PPARγ相關(guān)下游基因的表達(dá),同時(shí)并未引起脂肪中PPARγ全激動(dòng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄增加;另一方面成功構(gòu)建了融合表達(dá)蛋白的質(zhì)粒:Rluc-LGR4-LRR8、RSPO1-EYFP、Rluc-EYFP,應(yīng)用BRET技術(shù)建立了模型,確定了基于Wnt信號(hào)建立的LGR4調(diào)節(jié)劑篩選模型,檢測(cè)到相對(duì)穩(wěn)定的Wnt信號(hào)。
【圖文】：

圖 1.2 PPARγ 的翻譯后修飾[35]目前已報(bào)道的化合物SR1664通過(guò)上述機(jī)理，阻斷Cdk5介導(dǎo)的PPARγ Ser磷酸化實(shí)現(xiàn)提高胰島素敏感性的作用。細(xì)胞水平顯示 SR1664 可抑制白色

VSP-51激活能力和結(jié)合能力評(píng)價(jià)
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R587.1

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本文編號(hào)：2683825