【摘要】：背景:類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種與機體異常免疫反應有關的全身性自身免疫性疾病,病因及發(fā)病機制尚不十分清楚,目前認為與免疫、遺傳、環(huán)境等多種因素相關,其中免疫紊亂是RA的主要發(fā)生機制。研究發(fā)現RA患者血液及滑膜中存在著比例或功能異常的T、B淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞,它們持續(xù)產生大量的細胞因子和炎性分子,促進RA的發(fā)生發(fā)展。目前認為T淋巴細胞的異常活化以及T細胞依賴的B細胞反應是RA發(fā)病的主要原因,其中CD4~+T細胞的大量浸潤是RA發(fā)病的關鍵因素。外周血濾泡輔助性T細胞(Tfh cells)是近年來發(fā)現CD4~+T細胞亞群之一,不僅可刺激B細胞增殖、分化并最終形成生發(fā)中心(germinal center,GC),而且對維持B細胞成熟、增殖,促使免疫球蛋白發(fā)生類別轉換至關重要。既往研究:Tfh細胞通過輔助B細胞促進抗CCP抗體產生參與RA的發(fā)病,抗CCP抗體陽性的RA患者血清IL-29水平與疾病活動性呈顯著正相關。但Tfh細胞是否參與RA關節(jié)破壞、是否參與RA疾病活動及其與抗CCP抗體的關系研究報道尚少;RA患者Tfh細胞表面的IL-29受體水平尚不明確,Tfh細胞是否在IL-29作用下參與RA發(fā)病亦不清楚,其與疾病活動性及各種臨床及實驗室指標之間的相關性未見報道。因此,研究類風濕關節(jié)炎患者濾泡輔助性T細胞及其表面IL-29受體表達水平,探討其與各種臨床及實驗室指標的相關性,有助于進一步揭示Tfh細胞及IL-29在RA發(fā)病機制中的作用,為預防和治療該病提供新的靶點。目的:通過流式細胞術檢測RA患者外周血Tfh細胞及其表面IL-29受體表達水平,分析其與臨床指標及實驗室指標的相關性,探討Tfh細胞及Tfh細胞表面IL-29受體表達水平在RA發(fā)病及病情進展中的作用。方法:本研究納入30例2017年1月至5月于某院風濕免疫科住院的RA患者,所有患者均符合1987年美國風濕病學會(ACR)RA分類標準或2010年ACR和歐洲抗風濕聯盟(EULAR)提出的RA分類標準。同時納入30名年齡和性別匹配的健康體檢者作為健康對照(HC)。收集RA患者臨床資料,包括性別、年齡、病程、晨僵時間、患者健康評估問卷(HAQ)、類風濕因子(RF)、紅細胞沉降率(ESR)、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(CCP)、C-反應蛋白(CRP)、血清免疫球蛋白水平(IgA,IgG,IgM)、血清補體水平(C3,C4)、關節(jié)X線平片、關節(jié)彩超、腫脹關節(jié)數(SJC)、壓痛關節(jié)數(TJC)等。根據RA患者關節(jié)X線平片、關節(jié)彩超及查體,評估關節(jié)破壞情況,將上述RA患者分為關節(jié)骨侵蝕組(15例)與無關節(jié)骨侵蝕組(15例);我們用流式細胞術檢測30例RA患者和30例HC的外周血單個核細胞(PBMCs)CD3-PerCP,CD4-PerCP,CXCR5-APC,ICOS-PE,PD-1-PerCP,CD40L-FITC,OX40-FITC標記的不同類型Tfh細胞比例及IL-28R-PE,IL-10R-FITC標記的CD4~+CXCR5~+Tfh細胞表面IL-29受體表達水平,比較RA患者與HC的不同類型Tfh細胞及CD4~+CXCR5~+Tfh細胞表面IL-29受體表達水平的差異,分析其與臨床及實驗室指標的相關性。結果:(1)RA患者組外周血CD4~+CXCR5~+、CD4~+CXCR5~+ICOS~+、CD4~+CXCR5~+OX40~+、CD4~+CXCR5~+CD40L~+Tfh細胞占CD4~+細胞的百分比顯著高于HC組,差異具有統(tǒng)計學意義(p0.05)。(2)RA患者組外周血CD4~+CXCR5~+Tfh細胞表面IL-28R和IL-10R水平顯著高于HC組,差異具有統(tǒng)計學意義(p0.05)。(3)RA患者的CD4~+CXCR5~+、CD4~+CXCR5~+OX40~+、CD4~+CXCR5~+CD40L~+Tfh細胞占CD4~+細胞的百分比及CD4~+CXCR5~+Tfh細胞的IL-10R水平與DAS28(ESR)呈正相關(r=0.533,p=0.002;r=0.594,p=0.001;r=0.440,p=0.015;r=0.423,p=0.02)。CD4~+CXCR5~+、CD4~+CXCR5~+OX40~+、CD4~+CXCR5~+CD40L~+Tfh細胞占CD4~+細胞的百分比與抗CCP抗體水平呈明顯正相關(r=0.406,p=0.026;r=0.401,p=0.028;r=0.429,p=0.018)(4)無關節(jié)骨侵蝕組Tfh細胞水平與晨僵時間,ESR,HAQ,SJC呈明顯正相關(p0.05)。結論:(1)RA患者Tfh細胞水平顯著升高,且與疾病活動度呈正相關,提示RA患者外周血Tfh細胞水平很可能成為評估RA患者疾病嚴重程度的參考指標之一。(2)Tfh細胞表面標志物在RA中表達水平各異,提示Tfh細胞可通過多種途徑參與RA的發(fā)生發(fā)展。(3)本研究首次檢測RA患者外周血CD4~+CXCR5~+Tfh細胞表面IL-29受體水平顯著高于HC組,且Tfh細胞水平與抗CCP抗體水平呈明顯正相關,提示IL-29可能與RA患者Tfh細胞表面的IL-29受體結合,參與RA自身抗體產生。(4)本研究首次檢測RA患者外周血CD4~+CXCR5~+Tfh細胞表面IL-29受體水平與疾病活動度正相關,且在無關節(jié)骨侵蝕組Tfh細胞水平與病情活動性指標呈明顯正相關,提示IL-29通過作用于Tfh細胞表面的IL-29受體在疾病進展早期可能影響RA患者的疾病活動。
【圖文】：

0.13)。RA 組明顯高于 HC 組，差異具有統(tǒng)計學意義(0.001，p＜0.001，p＜0.001)。RA 患者外周血 CD4+CXCR5+PD1+CD4+細胞的百分比與 HC 組無統(tǒng)計學差異(p＞0.05）（見表 4.2 和圖表 4.2RA和 HC 外周血 Tfh 細胞水平(%)參數 RA患者 (n=30) HCCD4+CXCR5+Tfh 6.65(5.90，8.00)*6.10(5CD4+CXCR5+ICOS+TfhCD4+CXCR5+CD40L+TfhCD4+CXCR5+OX40+TfhCD4+CXCR5+PD1+Tfh0.79±0.35***0.69±0.30***0.20(0.20，0.33)***0.10(0.00，0.10)0.30(00.20(00.10(00.10(0正態(tài)分布計量資料以平均值 標準差表示，非正態(tài)分布以中位數（四分位間距注：*表示 RA 與 HC 比較，p＜0.05，**表示 RA 與 HC 比較，p＜0.01，***比較，p＜0.001。

圖4.1（B）RA和 HC外周血CD4+CXCR5+OX40+Tfh細胞占 CD4+細胞的百分比RA HC圖4.1（C）RA和HC外周血CD4+CXCR5+CD40L+Tfh細胞占 CD4+細胞的百分比4.3 RA 患者和 HC 外周血 Tfh 細胞表面 IL-29 受體表達水平RA 患者外周血 Tfh 細胞的 IL-28R 和 IL-10R 水平分別為 35.23 6.36，16.64 5.76；HC 組外周血 Tfh細胞的 IL-28R 和 IL-10R 水平分別為 17.33 2.70，13.76 3.42。RA 患者組明顯高于 HC 組，差異具有統(tǒng)計學意義(p＜0.001，p＜0.05)（見表 4.3和圖 4.2）。表 4.3 RA 和 HC 外周血 Tfh 細胞表面 IL-29 受體水平(%)參數 RA患者 (n=30) HC (n=30)IL-28RIL-10R35.23±6.36***16.64±5.76*17.33±2.7013.76±3.42正態(tài)分布計量資料以平均值 標準差表示。注：*表示 RA與 HC比較，p＜0.05，，**表示 RA
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R593.22

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本文編號：2675264