【摘要】：背景:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種與機(jī)體異常免疫反應(yīng)有關(guān)的全身性自身免疫性疾病,病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚,目前認(rèn)為與免疫、遺傳、環(huán)境等多種因素相關(guān),其中免疫紊亂是RA的主要發(fā)生機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)RA患者血液及滑膜中存在著比例或功能異常的T、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞,它們持續(xù)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和炎性分子,促進(jìn)RA的發(fā)生發(fā)展。目前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞的異�；罨约癟細(xì)胞依賴的B細(xì)胞反應(yīng)是RA發(fā)病的主要原因,其中CD4~+T細(xì)胞的大量浸潤(rùn)是RA發(fā)病的關(guān)鍵因素。外周血濾泡輔助性T細(xì)胞(Tfh cells)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)CD4~+T細(xì)胞亞群之一,不僅可刺激B細(xì)胞增殖、分化并最終形成生發(fā)中心(germinal center,GC),而且對(duì)維持B細(xì)胞成熟、增殖,促使免疫球蛋白發(fā)生類別轉(zhuǎn)換至關(guān)重要。既往研究:Tfh細(xì)胞通過(guò)輔助B細(xì)胞促進(jìn)抗CCP抗體產(chǎn)生參與RA的發(fā)病,抗CCP抗體陽(yáng)性的RA患者血清IL-29水平與疾病活動(dòng)性呈顯著正相關(guān)。但Tfh細(xì)胞是否參與RA關(guān)節(jié)破壞、是否參與RA疾病活動(dòng)及其與抗CCP抗體的關(guān)系研究報(bào)道尚少;RA患者Tfh細(xì)胞表面的IL-29受體水平尚不明確,Tfh細(xì)胞是否在IL-29作用下參與RA發(fā)病亦不清楚,其與疾病活動(dòng)性及各種臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的相關(guān)性未見報(bào)道。因此,研究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者濾泡輔助性T細(xì)胞及其表面IL-29受體表達(dá)水平,探討其與各種臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性,有助于進(jìn)一步揭示Tfh細(xì)胞及IL-29在RA發(fā)病機(jī)制中的作用,為預(yù)防和治療該病提供新的靶點(diǎn)。目的:通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)RA患者外周血Tfh細(xì)胞及其表面IL-29受體表達(dá)水平,分析其與臨床指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性,探討Tfh細(xì)胞及Tfh細(xì)胞表面IL-29受體表達(dá)水平在RA發(fā)病及病情進(jìn)展中的作用。方法:本研究納入30例2017年1月至5月于某院風(fēng)濕免疫科住院的RA患者,所有患者均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)RA分類標(biāo)準(zhǔn)或2010年ACR和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)提出的RA分類標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)納入30名年齡和性別匹配的健康體檢者作為健康對(duì)照(HC)。收集RA患者臨床資料,包括性別、年齡、病程、晨僵時(shí)間、患者健康評(píng)估問(wèn)卷(HAQ)、類風(fēng)濕因子(RF)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(CCP)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血清免疫球蛋白水平(IgA,IgG,IgM)、血清補(bǔ)體水平(C3,C4)、關(guān)節(jié)X線平片、關(guān)節(jié)彩超、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(SJC)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(TJC)等。根據(jù)RA患者關(guān)節(jié)X線平片、關(guān)節(jié)彩超及查體,評(píng)估關(guān)節(jié)破壞情況,將上述RA患者分為關(guān)節(jié)骨侵蝕組(15例)與無(wú)關(guān)節(jié)骨侵蝕組(15例);我們用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)30例RA患者和30例HC的外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)CD3-PerCP,CD4-PerCP,CXCR5-APC,ICOS-PE,PD-1-PerCP,CD40L-FITC,OX40-FITC標(biāo)記的不同類型Tfh細(xì)胞比例及IL-28R-PE,IL-10R-FITC標(biāo)記的CD4~+CXCR5~+Tfh細(xì)胞表面IL-29受體表達(dá)水平,比較RA患者與HC的不同類型Tfh細(xì)胞及CD4~+CXCR5~+Tfh細(xì)胞表面IL-29受體表達(dá)水平的差異,分析其與臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果:(1)RA患者組外周血CD4~+CXCR5~+、CD4~+CXCR5~+ICOS~+、CD4~+CXCR5~+OX40~+、CD4~+CXCR5~+CD40L~+Tfh細(xì)胞占CD4~+細(xì)胞的百分比顯著高于HC組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。(2)RA患者組外周血CD4~+CXCR5~+Tfh細(xì)胞表面IL-28R和IL-10R水平顯著高于HC組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。(3)RA患者的CD4~+CXCR5~+、CD4~+CXCR5~+OX40~+、CD4~+CXCR5~+CD40L~+Tfh細(xì)胞占CD4~+細(xì)胞的百分比及CD4~+CXCR5~+Tfh細(xì)胞的IL-10R水平與DAS28(ESR)呈正相關(guān)(r=0.533,p=0.002;r=0.594,p=0.001;r=0.440,p=0.015;r=0.423,p=0.02)。CD4~+CXCR5~+、CD4~+CXCR5~+OX40~+、CD4~+CXCR5~+CD40L~+Tfh細(xì)胞占CD4~+細(xì)胞的百分比與抗CCP抗體水平呈明顯正相關(guān)(r=0.406,p=0.026;r=0.401,p=0.028;r=0.429,p=0.018)(4)無(wú)關(guān)節(jié)骨侵蝕組Tfh細(xì)胞水平與晨僵時(shí)間,ESR,HAQ,SJC呈明顯正相關(guān)(p0.05)。結(jié)論:(1)RA患者Tfh細(xì)胞水平顯著升高,且與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān),提示RA患者外周血Tfh細(xì)胞水平很可能成為評(píng)估RA患者疾病嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)之一。(2)Tfh細(xì)胞表面標(biāo)志物在RA中表達(dá)水平各異,提示Tfh細(xì)胞可通過(guò)多種途徑參與RA的發(fā)生發(fā)展。(3)本研究首次檢測(cè)RA患者外周血CD4~+CXCR5~+Tfh細(xì)胞表面IL-29受體水平顯著高于HC組,且Tfh細(xì)胞水平與抗CCP抗體水平呈明顯正相關(guān),提示IL-29可能與RA患者Tfh細(xì)胞表面的IL-29受體結(jié)合,參與RA自身抗體產(chǎn)生。(4)本研究首次檢測(cè)RA患者外周血CD4~+CXCR5~+Tfh細(xì)胞表面IL-29受體水平與疾病活動(dòng)度正相關(guān),且在無(wú)關(guān)節(jié)骨侵蝕組Tfh細(xì)胞水平與病情活動(dòng)性指標(biāo)呈明顯正相關(guān),提示IL-29通過(guò)作用于Tfh細(xì)胞表面的IL-29受體在疾病進(jìn)展早期可能影響RA患者的疾病活動(dòng)。
【圖文】：

0.13)。RA 組明顯高于 HC 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.001，p＜0.001，p＜0.001)。RA 患者外周血 CD4+CXCR5+PD1+CD4+細(xì)胞的百分比與 HC 組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＞0.05）（見表 4.2 和圖表 4.2RA和 HC 外周血 Tfh 細(xì)胞水平(%)參數(shù) RA患者 (n=30) HCCD4+CXCR5+Tfh 6.65(5.90，8.00)*6.10(5CD4+CXCR5+ICOS+TfhCD4+CXCR5+CD40L+TfhCD4+CXCR5+OX40+TfhCD4+CXCR5+PD1+Tfh0.79±0.35***0.69±0.30***0.20(0.20，0.33)***0.10(0.00，0.10)0.30(00.20(00.10(00.10(0正態(tài)分布計(jì)量資料以平均值 標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位間距注：*表示 RA 與 HC 比較，p＜0.05，**表示 RA 與 HC 比較，p＜0.01，***比較，p＜0.001。

圖4.1（B）RA和 HC外周血CD4+CXCR5+OX40+Tfh細(xì)胞占 CD4+細(xì)胞的百分比RA HC圖4.1（C）RA和HC外周血CD4+CXCR5+CD40L+Tfh細(xì)胞占 CD4+細(xì)胞的百分比4.3 RA 患者和 HC 外周血 Tfh 細(xì)胞表面 IL-29 受體表達(dá)水平RA 患者外周血 Tfh 細(xì)胞的 IL-28R 和 IL-10R 水平分別為 35.23 6.36，16.64 5.76；HC 組外周血 Tfh細(xì)胞的 IL-28R 和 IL-10R 水平分別為 17.33 2.70，13.76 3.42。RA 患者組明顯高于 HC 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.001，p＜0.05)（見表 4.3和圖 4.2）。表 4.3 RA 和 HC 外周血 Tfh 細(xì)胞表面 IL-29 受體水平(%)參數(shù) RA患者 (n=30) HC (n=30)IL-28RIL-10R35.23±6.36***16.64±5.76*17.33±2.7013.76±3.42正態(tài)分布計(jì)量資料以平均值 標(biāo)準(zhǔn)差表示。注：*表示 RA與 HC比較，p＜0.05，，**表示 RA
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R593.22

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本文編號(hào)：2675264