【摘要】：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)患者體內(nèi)可產(chǎn)生大量自身抗體,引起全身多系統(tǒng)、多器官的炎癥反應和組織功能受損。腎臟是最常見的受累器官之一。既往研究已證實,SLE發(fā)病與體內(nèi)細胞異常凋亡和凋亡細胞清除障礙有關。SLE患者體內(nèi)T細胞、B細胞、NK細胞以及腎小球細胞等多種細胞都存在異常凋亡的現(xiàn)象。作為機體內(nèi)細胞間信號物質(zhì)傳遞的載體,外泌體在正常生理和病理過程中都發(fā)揮著重要的作用,可影響蛋白清除、抗原呈遞、免疫反應、遺傳物質(zhì)交換和腫瘤轉(zhuǎn)移等。外泌體可將廢棄的蛋白質(zhì)、核酸及各種代謝廢物排出胞外,因此外泌體對于來源細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)至關重要。同時,外泌體還能將其內(nèi)含的遺傳物質(zhì),如mRNA、miRNA和lncRNA等,傳遞到靶細胞內(nèi),調(diào)節(jié)基因表達并影響靶細胞內(nèi)相關通路活性。最新研究發(fā)現(xiàn),外泌體與包括類風濕性關節(jié)炎、SLE和干燥綜合征在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的發(fā)病有關。多項研究表明,SLE患者血漿外泌體miRNA存在異常表達。但是,有關外泌體及其內(nèi)部miRNA對SLE的作用機制卻鮮有報道,他們是否能夠通過調(diào)控血液或組織細胞凋亡參與SLE進展也是未知。本課題圍繞血漿外泌體及其內(nèi)部異常miRNA對SLE的影響及其潛在機制進行探究。我們發(fā)現(xiàn)來源于SLE患者血漿的外泌體,一方面能夠促進PBMC細胞凋亡并上調(diào)炎癥細胞因子表達;另一方面還能夠被腎小管上皮細胞HK2攝取,促進HK2細胞凋亡。通過高通量測序和RT-PCR驗證,我們發(fā)現(xiàn)miR-92a-3p在SLE患者血漿外泌體中顯著下調(diào),且與疾病活動程度和狼瘡性腎炎有關。此外,miR-92a-3p水平還與患者24小時尿蛋白、補體C3和C4水平顯著相關,但與患者性別、年齡、病程、是否服用免疫抑制劑和自身抗體水平無關。提示miR-92a-3p有望成為SLE診斷、判斷疾病活動以及狼瘡性腎炎評估的潛在標志物。為了進一步探究血漿外泌體miR-92a-3p影響SLE的機制,我們利用miRNA數(shù)據(jù)庫對miR-92a-3p的靶基因進行預測,并用雙熒光素酶報告系統(tǒng)和Western Blot方法進行驗證。結果表明,miR-92a-3p能夠通過與LATS2基因3'UTR不完全互補抑制LATS2基因表達,并抑制下游YAP/TAZ磷酸化。腎組織免疫組織化學染色結果顯示,LATS2在腎小管上皮細胞中高表達,在腎小球中低表達或不表達,且SLE患者腎小管和腎小球中LATS2水平略高于正常腎組織。此外,miR-92a-3p還可促進PBMC和HK2細胞凋亡和炎癥細胞因子表達。綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)SLE患者血漿外泌體能夠通過調(diào)節(jié)PBMC和腎組織細胞凋亡及炎癥反應影響疾病活動。而這一作用的實現(xiàn)可能與外泌體中miR-92a-3p及其靶基因LATS2有關。課題對外泌體在SLE中的作用提出了新的見解,有利于深入了解SLE發(fā)病機制,同時也為尋找新的SLE診斷或病程監(jiān)測標志物和潛在的藥物靶點提供了新思路。
【圖文】：

識別自身核抗原，并分化為能夠產(chǎn)生自身抗體的漿細胞。此外，，樹突狀細胞還逡逑能直接對Ｂ細胞產(chǎn)生刺激作用。由此，引發(fā)一系列連鎖的免疫反應使ＳＬＥ患者逡逑病癥加重（如圖１）。逡逑３逡逑

Ｂ淋巴細胞和樹突狀細胞等專職的抗原呈遞細胞（ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ邋ｃｅｌｌｓ，ＡＰＣｓ）逡逑分泌的外泌體。這些外泌體表面具有抗原多肽，可在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［２４，逡逑氣如圖２所示，Ｂ細胞、樹突細胞和巨噬細胞來源的外泌體，以及Ｔ細胞來源逡逑的外泌體具有重要免疫調(diào)節(jié)功能。逡逑５逡逑
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R593.241

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本文編號：2659133