【摘要】：目的:隨著我國人口老齡化的加劇以及人們生活方式的變化,非傳染性疾病對人類健康的威脅正日益加劇。近40年來我國糖尿病的患病率已從1980年的0.7%上升至2013年的10.4%,糖尿病已經(jīng)從一種少見病逐漸成為一個流行性慢性疾病。糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機制尚不完全清楚,目前認(rèn)為2型糖尿病與炎癥反應(yīng)間互為因果,二者間關(guān)聯(lián)密切。白細胞計數(shù)增加及其在糖尿病中的炎癥表型可能在大血管及微血管并發(fā)癥中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。本研究旨在探討控制血糖是否會降低白細胞計數(shù)及炎癥基因的表達,以及可能的機制。方法:本研究納入2015年1月至2017年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院及網(wǎng)絡(luò)醫(yī)院選取血糖控制差的糖尿病患者(包括1型和2型糖尿病)63例作為研究對象,其中男性45例、女性18例,平均年齡為42.9±5.1歲。第一階段根據(jù)患者血糖情況及個人意愿由�？漆t(yī)生確定個體化的降糖方案。收集63例糖尿病患者基線資料,包括:性別、年齡、糖尿病類型、糖尿病史、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、合并心腦血管疾病情況、用藥情況(包括糖尿病用藥情況)以及實驗室檢查資料(包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)以及淋巴細胞計數(shù),總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯);并對外周血粒細胞及單核細胞的炎癥基因mRNA進行檢測。第二階段對63例糖尿病患者進行降糖治療,3月后再次收集63例糖尿病患者資料,包括:體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、用藥情況(包括糖尿病用藥情況)以及實驗室檢查資料(包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)以及淋巴細胞計數(shù),總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯);并對外周血粒細胞及單核細胞的炎癥基因mRNA進行檢測。將糖化血紅蛋白下降超過1.5%定義為改善,未超過1.5%定義為未改善;比較兩組糖尿病患者體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、用藥情況(包括糖尿病用藥情況)、實驗室檢查資料(包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)以及淋巴細胞計數(shù),總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯)以及外周血粒細胞及單核細胞的炎癥基因mRNA的表達情況。結(jié)果:1.根據(jù)治療3月后糖尿病患者糖化血紅蛋白下降情況將基線63例糖尿病患者分為改善組(42例)和未改善組(21例)。兩組糖尿病患者平均年齡、男女比例、1型及2型糖尿病比例、新診斷糖尿病患者比例、合并高血壓病比例、合并腦梗塞比例、合并冠心病比例、體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、糖尿病主要用藥情況及其它用藥物情況間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。2.降糖治療3個月后改善組糖尿病患者空腹血糖為8.17±1.07 mol/L、糖化血紅蛋白為6.78±0.87%、體質(zhì)量指數(shù)為25.48±2.08 kg/m~2,總膽固醇為7.00±1.56mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇為4.17±0.94 mmol/L、甘油三酯2.77±1.44mmol/L,較基線水平下降,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。未改善組糖尿病患者總膽固醇為7.37±1.09 mmol/L,較基線水平下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。3.降糖治療3個月后改善組糖尿病患者糖尿病用藥情況、胰島素應(yīng)用例數(shù)及比例、平均每人胰島素使用劑量、抗血小板藥物及他汀類藥物均較基線時增加,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。未改善組糖尿病患者糖尿病用藥例數(shù)及比例均較基線時增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。4.降糖治療3個月后改善組糖尿病患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)及單核細胞計數(shù)分別為(7.61±1.32)×10~9/L、(5.12±1.1)×10~9/L、(0.54±0.13)×10~9/L,較基線時分別下降9.4%、11.0%及21.7%,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.01);未改善組糖尿病患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)及淋巴細胞計數(shù)均與基線差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。5.降糖治療3個月后改善組糖尿病患者糖化血紅蛋白的變化與白細胞計數(shù)(ρ=0.702)、中性粒細胞計數(shù)(ρ=0.782)及單核細胞計數(shù)(ρ=0.567)的變化之間均存在相關(guān)性,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.01)。亞組分析顯示改善組糖尿病患者糖化血紅蛋白的變化與白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)及單核細胞計數(shù)的變化之間存在相似的趨勢,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。6.降糖治療3個月后改善組糖尿病患者胰島素的使用劑量與糖化血紅蛋白變化之間存在明顯相關(guān)性(ρ=0.466);且糖尿病患者胰島素的使用劑量與總白細胞計數(shù)(ρ=0.693)、中性粒細胞計數(shù)(ρ=0.668)、單核細胞計數(shù)(ρ=0.423)變化之間均存在明顯相關(guān)性(p0.01)�；貧w分析顯示胰島素是改善組糖尿病患者糖化血紅蛋白變化與總白細胞計數(shù)及中性粒細胞計數(shù)變化之間中介變量(F=22.2,p0.01)。7.降糖治療3個月后改善組糖尿病患者外周血粒細胞S100A8基因、S100A9基因、S100A12基因、KLF5基因、AGER基因、DIAPH1基因、GLO1基因及IL-1基因mRNA的表達較基線明顯下降,IL-4基因及IL-6基因mRNA的表達較基線明顯升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05);未改善組糖尿病患者外周血粒細胞相關(guān)基因基因mRNA的表達較基線差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。改善組糖尿病患者外周血單核細胞S100A8基因、S100A12基因、AGER基因、DIAPH1基因及IL-1基因mRNA的表達較基線明顯下降,IL-4基因mRNA的表達較基線明顯升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05);改善組及未改善組糖尿病患者外周血單核細胞S100A9基因、KLF5基因、GLO1基因及IL-6基因mRNA的表達較基線明顯下降,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。8.降糖治療3個月后糖尿病患者AGER基因表達的變化與S100A8基因表達的變化(ρ=0.333)之間存在相關(guān)性,KLF5基因表達的變化與S100A12基因表達的變化(ρ=0.417)之間存在相關(guān)性,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.01)。亞組分析顯示改善組糖尿病患者AGER基因表達的變化與S100A8基因表達的變化(ρ=0.235)之間存在相關(guān)性。結(jié)論:1.降低糖尿病患者的高糖狀態(tài),可使其血白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)及單核細胞計數(shù)均明顯下降。2.降低糖尿病患者的高糖狀態(tài),其糖化血紅蛋白變化與白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)變化及單核細胞計數(shù)的變化之間的均存在相關(guān)性。3.降低糖尿病患者的高糖狀態(tài),胰島素使用劑量是糖化血紅蛋白變化與總白細胞計數(shù)及中性粒細胞計數(shù)變化之間的中介變量。4.降低糖尿病患者的高糖狀態(tài),可使其粒細胞及單核細胞多個炎癥基因mRNA的表達下降。
【圖文】：

圖 1 外周血粒細胞及單核細7 粒細胞及單核細胞 mRNA 表達的檢測提取粒細胞及單核細胞 RNA，逆轉(zhuǎn)錄合成 cDDNA 模板的陰性對照，每個樣品均同時做 2 鏈反應(yīng)（PCR）。以 18s RNA 為參照，并對所粒細胞及單核細胞 RNA 提取 粒細胞或單核勻后在室溫下放置約 5 分鐘。4℃下以 12000入新的 EP 管中。先加入 1ml TRNzol 試劑，后劇烈振蕩 15 秒，室溫下放置 3 分鐘。4℃，樣品會分成三層：黃色下層、中間層和無色水相中，使用加樣器把上層水相轉(zhuǎn)移到新的 E勻后將 EP 管于室溫下放置 20 分鐘-30 分鐘。

系數(shù)為 0.04，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）。糖化血紅蛋白變化與胰島素使用劑量之間相關(guān)性的非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)為 11.38，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p＞0.05）；糖化血紅蛋白變化與中性粒細胞計數(shù)之間相關(guān)性的非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)為 0.57，胰島素使用劑量與中性粒細胞計數(shù)之間相關(guān)性的非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)為 0.03，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）；詳見圖 5 及表 8。Bootstrap 檢驗顯示，糖化血紅蛋白對白細胞計數(shù)變化有顯著的影響（效應(yīng)大小 = 0.7396，95%CI = 0.3174，1.1618），，糖化血紅蛋白通過中介變量胰島素使用劑量對白細胞計數(shù)變化有顯著的間接影響（效應(yīng)大小=0.4044，95%CI = 0.1265，0.7697）；糖化血紅蛋白對中性粒細胞計數(shù)變化有顯著的影響（效應(yīng)大小= 0.5682，95%CI = 0.1807，0.9557），糖化血紅蛋白通過中介變量胰島素使用劑量對中性粒細胞計數(shù)變化有顯著的間接影響（效應(yīng)大小=0.3509，95%CI =0.1178，0.7053）；詳見表 9。在 3 個月時，糖化血紅蛋白水平與白細胞總數(shù)和中性粒細胞計數(shù)之間呈正相關(guān)受胰島素劑量控制。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R587.1

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本文編號：2609215