【摘要】：肥胖是能量攝入大于能量消耗的代謝性疾病,并伴隨著氧化應(yīng)激現(xiàn)象。線粒體是細(xì)胞能量代謝與自由基產(chǎn)生的主要場(chǎng)所,也是自由基攻擊的靶細(xì)胞器。線粒體功能異常與肥胖、非酒精性脂肪肝、高血脂等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。不同肥胖表型個(gè)體—肥胖易感(obesity prone,OP)與肥胖抵抗(obesity resistant,OR),在線粒體氧化還原穩(wěn)態(tài)和能量代謝方面的差異尚不清楚。丁酸是腸道菌群發(fā)酵后的天然產(chǎn)物,與鈉結(jié)合形成丁酸鈉(sodium butyrate,NaB)。研究證實(shí),丁酸鈉能夠提高線粒體抗氧化酶活性,改善線粒體功能,影響機(jī)體能量代謝,但具體機(jī)制尚不明確。本研究擬通過高脂日糧誘導(dǎo)建立不同肥胖表型大鼠,比較分析其肝臟線粒體氧化還原穩(wěn)態(tài)和能量代謝的周期性變化規(guī)律,通過丁酸鈉干預(yù)進(jìn)一步明確丁酸鈉對(duì)不同肥胖表型大鼠氧化還原穩(wěn)態(tài)及能量代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制和劑量效應(yīng)。SD大鼠高脂飼喂8周后,按照體重上30%和下30%分為OP組和OR組,在高脂飼喂的第8周、第14周和第20周采樣分析。測(cè)定體增重、臟器指數(shù)、代謝活動(dòng)等表觀指標(biāo);分析血脂和氧化還原相關(guān)指標(biāo);測(cè)定肝臟線粒體抗氧化酶(GSH-Px、Mn-SOD)活性和線粒體能量代謝(乙酰輔酶A、NADH/NAD~+比值、ATP和線粒體膜電位)相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果顯示,8周高脂飼喂引起OP大鼠肝臟線粒體抗氧化酶活性顯著降低和ROS生成增多,促發(fā)氧化應(yīng)激,同時(shí)伴隨線粒體氧化磷酸化異常,膜電位降低和ATP生成減少,且隨著飼喂周期的延長機(jī)體能量消耗降低,導(dǎo)致血脂升高和體重增加。與之相反,在整個(gè)實(shí)驗(yàn)周期內(nèi),OR大鼠由于具有較高的線粒體抗氧化酶活性和正常的氧化還原穩(wěn)態(tài),有利于能量利用和ATP生成,通過增加能量消耗,改善了由高脂日糧攝入引起的血脂異常及體重升高。推測(cè)OP和OR大鼠在高脂飼喂初期線粒體氧化還原穩(wěn)態(tài)的差異是其表型差異的重要原因。高脂飼喂8周建立OP和OR大鼠模型后,在高脂日糧中分別添加4%、5%、6%丁酸鈉干預(yù)12周。結(jié)果發(fā)現(xiàn),丁酸鈉可提高肝臟線粒體抗氧化酶(GSH-Px、Mn-SOD)活性,T-AOC以及GSH/GSSG比值,降低ROS水平和MDA含量,增強(qiáng)了機(jī)體抗氧化能力,其作用機(jī)制是通過調(diào)節(jié)肝臟GSK-3β/Nrf2抗氧化通路,抑制GSK-3βmRNA和蛋白表達(dá),增強(qiáng)Nrf2 mRNA和蛋白表達(dá),上調(diào)下游抗氧化基因NQO1、HO-1 mRNA表達(dá)水平。同時(shí),丁酸鈉對(duì)肝臟線粒體有保護(hù)作用,能顯著提高線粒體DNA拷貝數(shù)、TFAM mRNA表達(dá)和蛋白水平,促進(jìn)PGC-1α表達(dá),進(jìn)而激活PPARα和PPARγ及其下游脂分解相關(guān)基因表達(dá)。此外,丁酸鈉通過增強(qiáng)肝臟線粒體能量代謝,促進(jìn)脂肪酸β氧化,有效降低肥胖大鼠體增重,改善了機(jī)體代謝活動(dòng)、血脂水平、血液激素水平等表觀指標(biāo)。此外,丁酸鈉對(duì)OP組和OR組大鼠干預(yù)存在劑量效應(yīng),即6%丁酸鈉對(duì)OP組和4%丁酸鈉對(duì)OR組干預(yù)效果最為顯著。
【圖文】：

圖 3-1 高脂日糧對(duì) OP 和 OR 大鼠體增重的影響Fig. 3-1 Effects of HFD on body weight gain in OP and OR ratsSE 表示，n=7；Con：對(duì)照組，，OP：肥胖易感組，OR：肥胖抵抗組；圖著（P<0.05），#表示與 OP 組間差異性顯著（P<0.05）。

圖 3-2 高脂日糧對(duì) OP 和 OR 大鼠采食量（a）、能量攝入（b）、能量消耗（c）、耗氧量 （d, e, f）和活動(dòng)量（g, h, i）的影響Fig. 3-2 Effects of HFD on food intake(a), energy intake(b), energy expenditure(c), oxygenconsumption(d, e, f) and activity(g,h,i) in OP and OR rats—
【學(xué)位授予單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R589.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2598146