【摘要】：隨著物質(zhì)水平的提高以及生活方式的改變,肥胖癥的患病率日益增加且其低齡化現(xiàn)象愈發(fā)嚴重。肥胖癥目前成為全球性的流行性疾病,其伴隨的各種代謝性并發(fā)癥,例如糖尿病、脂肪肝、心血管病變等疾病嚴重威脅著人類的身心健康。如何安全有效地防治肥胖癥一直都是醫(yī)學界的熱點問題。脂肪組織絕大部分是白色脂肪。在肥胖人群中,脂肪組織幾乎占體重的一半,起著脂質(zhì)貯存庫的作用,是人體最大的內(nèi)分泌器官,其分泌脂肪因子,在肥胖及其并發(fā)癥的發(fā)病機理中起著關(guān)鍵性的作用。作為人體最大的內(nèi)分泌器官,微小的代謝變化也具有能影響整個機體的潛力。因此,更好地了解脂肪組織生物學是至關(guān)重要的,同時設計新型治療方法減緩肥胖進程,最大限度地減少其有害影響。脂肪來源的間充質(zhì)干細胞(Adipose-Derived Stromal Cells,ASCs)的成脂分化潛能與脂肪堆積密切相關(guān)。脂肪來源的間充質(zhì)干細胞是脂肪組織的重要組成部分,它是通過調(diào)節(jié)成熟脂肪細胞的量來維持脂肪組織的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。因ASCs具有免疫調(diào)節(jié)功能以及多向分化潛能,在特定條件下可分化為脂肪細胞,神經(jīng)元,軟骨細胞和成骨細胞等。研究者常常將ASCs這一特性用于許多疾病的臨床治療中。在體外特定的條件下,例如,在異丁基甲基黃嘌呤,吲哚美辛和地塞米松的存在下,ASCs可分化為脂肪細胞。有文獻報道成脂因子可以激活轉(zhuǎn)錄激活因子C/EBPs,而C/EBPs對于脂肪生成是至關(guān)重要的,它可以促進未分化的祖細胞分化生成成脂細胞。因此,探討脂肪組織中的ASCs如何通過改變C/EBPs途徑進而影響脂肪堆積是本項研究需要解決的重要問題。骨橋蛋白(osteopontin OPN)是一種磷酸化的糖蛋白,是體液中存在的可溶性蛋白質(zhì)。OPN最初是在成骨細胞中檢測到的,是重要的炎癥細胞因子,在骨重建,細胞遷移,免疫調(diào)節(jié)和腫瘤轉(zhuǎn)移中具有重要的作用。分泌型的OPN可激活組織的自分泌和旁分泌系統(tǒng)。有報道稱分泌型OPN通過與細胞表面受體整聯(lián)蛋白結(jié)合調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細胞(MSCs)的分化。MSCs屬于CD34陰性成纖維細胞樣祖細胞,可以從體外不同器官和組織,例如骨髓,胚胎,脂肪組織中分離,繁殖。ASCs是一種來源于脂肪組織的間充質(zhì)干細胞。在我們研究中,首先發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠和肥胖的人的ASCs和脂肪組織中,骨橋蛋白(OPN)啟動子上的CpG位點發(fā)生甲基化而表達降低,表明OPN可能影響肥胖的發(fā)展。在正常小鼠來源的ASCs中我們干擾了OPN的表達,在體外成脂誘導環(huán)境下,利用油紅O染色發(fā)現(xiàn)OPN表達降低可促進ASCs向脂肪分化;而在OPN-/-的小鼠來源的ASCs中添加外源性的OPN可抑制ASCs向脂肪分化。同時,我們通過補充或中和OPN抗體進一步證明了細胞外OPN在ASCs分化中的作用。此外,我們研究發(fā)現(xiàn)胞外OPN與細胞表面受體CD44及integrinαv/β1結(jié)合,抑制C/EBPs信號通路從而抑制ASCs的成脂分化。與體外結(jié)果一致的是,通過小鼠尾靜脈注射OPN腺病毒,我們發(fā)現(xiàn)OPN可以延遲肥胖的發(fā)展并增強了葡萄糖清除效率。因此,我們的研究驗證了OPN在調(diào)節(jié)肥胖發(fā)展中的重要作用,這些研究可能為OPN作為減輕肥胖及其并發(fā)癥的新目標提供新的證據(jù)。
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R589.2

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前3條

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本文編號：2568605