【摘要】：糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis, DGP)是糖尿病常見(jiàn)的消化道并發(fā)癥,隨著糖尿病發(fā)病率的增加,其發(fā)病率也將逐漸增加。目前DGP發(fā)病機(jī)制仍不十分明確,治療效果不盡人意,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,深入研究其發(fā)病機(jī)制和尋找新的治療方法顯得尤為重要。胃排空異常是DGP的重要病理生理特點(diǎn),大量資料表明,花生四烯酸代謝通路與糖尿病及其并發(fā)癥有關(guān),其中胃平滑肌環(huán)氧合酶-2(Cyclooxygenase-2, COX-2)及其產(chǎn)物可能與胃排空有關(guān),DGP胃排空異常是否與胃竇平滑肌COX-2有關(guān),尚不清楚。目的：探討塞來(lái)昔布(celecoxib)對(duì)糖尿病胃輕癱大鼠胃排空的影響及其可能的機(jī)制。方法：雄性SD大鼠隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和正常對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組(n=14)一次性腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozocin, STZ) 50mg/kg后高糖高脂飼料喂食;正常對(duì)照組(normal control,NC組,n=7)腹腔注射等量磷酸鹽緩沖液并標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)。8周后將實(shí)驗(yàn)組大鼠隨機(jī)分為糖尿病胃輕癱組(DGP組,n=7)、塞來(lái)昔布組(CE組,n=7)；CE組灌胃塞來(lái)昔布40mg/(kg·d)共21天。半固體糊排空率法檢測(cè)大鼠胃排空；熒光定量PCR檢測(cè)胃竇平滑肌中COX-2和5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX) mRNA表達(dá)；Western blot及免疫組織化學(xué)法檢測(cè)胃竇平滑肌COX-2和5-LOX蛋白表達(dá)；酶聯(lián)免疫法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)檢測(cè)前列腺素E2(Prostaglandin E2, PGE2)表達(dá)；透射電鏡觀察胃竇平滑肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)。結(jié)果：1.DGP大鼠半固體胃排空率較正常對(duì)照組顯著降低[(38.5±2.3)%vs(57.8±2.9)%,P0.01],CE組胃排空率顯著高于DGP組[(49.3±3.5)%vs(38.5±2.3)%,P0.01]。2.DGP大鼠胃竇平滑肌組織COX-2 mRNA表達(dá)較正常對(duì)照組顯著升高(2.075±0.580 vs 1.015±0.191,P0.01),CE組大鼠胃竇平滑肌組織COX-2 mRNA表達(dá)較DGP組顯著下降(1.108±0.210 vs 2.075±0.580,P0.01)。DGP大鼠胃竇平滑肌組織5-LOX mRNA表達(dá)較正常對(duì)照組顯著升高(4.414±0.843 vs 1.09±0.542,P0.05),CE組大鼠胃竇平滑肌組織5-LOX mRNA表達(dá)較DGP組顯著升高(10.603±2.764 vs4.414±0.843,P0.01)。3.免疫組化結(jié)果顯示胃竇平滑肌COX-2主要在胞漿和胞膜表達(dá)。DGP組大鼠胃竇平滑肌組織COX-2蛋白較正常對(duì)照組顯著升高(0.195±0.014 vs 0.04±0.006,P0.01),CE組大鼠胃竇平滑肌組織COX-2蛋白表達(dá)較DGP組明顯下降(0.061±0.008 vs 0.195±0.014,P0.01)；5-LOX主要在胞漿和胞膜表達(dá),DGP大鼠胃竇平滑肌組織5-LOX蛋白表達(dá)較正常對(duì)照組顯著升高(0.083±0.029 vs 0.033±0.006,P0.05),CE組大鼠胃竇平滑肌組織5-LOX蛋白表達(dá)較DGP組顯著升高(0.336±0.027 vs 0.083±0.029,P0.01)。4.Western blot檢測(cè)顯示：DGP組大鼠胃竇平滑肌組織COX-2蛋白較正常對(duì)照組顯著升高(1.048±0.162 vs 0.279±0.059,P0.01),CE組大鼠胃竇平滑肌組織COX-2蛋白表達(dá)較DGP組顯著下降(0.411±0.154 vs 1.048±0.162,P0.01)；DGP大鼠胃竇平滑肌組織5-LOX蛋白表達(dá)較正常對(duì)照組顯著升高(0.121±0.009 vs 0.061±0.018,P0.05),CE組大鼠胃竇平滑肌組織5-LOX蛋白表達(dá)較DGP組顯著升高(0.790±0.040 vs 0.121±0.009,P0.01)。5.ELISA結(jié)果顯示：DGP組胃大鼠竇平滑肌組織中PGE2表達(dá)較正常對(duì)照組顯著增加[(1984.3±163.2)pg/g tissue vs(860.4±95.4)pg/g tissue,P0.01]。CE組胃竇平滑肌PGE2表達(dá)較DGP組顯著降低[(1330.5 ±182.5)pg/gtissue vs(1984.3±163.2)pg/g tissue,P0.01]。6.大鼠胃竇平滑肌超微結(jié)構(gòu)：正常大鼠胃竇平滑肌細(xì)胞一般呈梭形,細(xì)胞核比較規(guī)則,呈長(zhǎng)橢圓形,核膜相對(duì)平滑,肌絲、密斑及密體可見(jiàn),線粒體較多。DGP組大鼠胃竇平滑肌細(xì)胞細(xì)胞核不規(guī)則,核膜皺縮明顯,線粒體腫脹、空泡化。CE組大鼠超微結(jié)構(gòu)得到改善,僅見(jiàn)少量髓鞘樣結(jié)構(gòu)。結(jié)論：1.塞來(lái)昔布可顯著改善DGP大鼠胃排空延遲。2.DGP發(fā)生與胃竇平滑肌COX-2/PGE2通路上調(diào)有關(guān)。3.塞來(lái)昔布可下調(diào)DGP大鼠胃竇平滑肌COX-2/PGE2通路。4.DGP大鼠胃竇平滑肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)受損；塞來(lái)昔布可以改善DGP大鼠胃竇平滑肌細(xì)胞異常病變。
【圖文】：

ＮＣ組蛋白表達(dá)無(wú)顯著差異（氏０．０５）；邋ＤＧＰ組大鼠胃竇平滑肌姐織中５－ＬＯＸ蛋白逡逑表達(dá)較ＮＣ組顯著增加（尸＜０．０５），ＣＥ組中５－ＬＯＸ蛋白表達(dá)較ＤＧＰ組顯著增加逡逑（於０．０１），且明顯高于ＮＣ組表達(dá)（戶＜０．０１），見(jiàn)圖２．２和表２．６。逡逑２９逡逑

岕皺少而巧，肌絲、密斑及密體可見(jiàn)，線粒體較多。ＤＧＰ組大鼠胃竇平逡逑滑肌細(xì)胞細(xì)胞核不規(guī)則，核膜皺縮明顯，線粒體腫脹、空泡化。ＣＥ組大鼠超微結(jié)逡逑構(gòu)得到改善，僅見(jiàn)少量髓銷樣結(jié)構(gòu)，見(jiàn)圖２．３。逡逑WWW逡逑ＤＧＰ組邐ＣＥ組邐ＮＣ組逡逑圖２．３大鼠巧寞平巧肌逢射電鏡逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋２．３邋Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ邋ｅｌｅｃｔｒｏｎ邋ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ邋ｆｏｒ邋ｓｍｏｏｔｈ邋ｍｕｓｃｌｅ邋ｏｆ邋ｇａｓｔｒｉｃ邋ａｎｔｒａｌ逡逑４討論逡逑環(huán)氧合酶是花生四稀酸代謝生成前列腺素（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ，ＰＧ）的關(guān)鍵酶，反應(yīng)逡逑產(chǎn)生的ＰＧ參與機(jī)體的多種生理及病理過(guò)程。ＣＯＸ有ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２兩種形式。逡逑ＣＯＸ－１屬于結(jié)構(gòu)型基因，又稱＂管家基因＂，在多數(shù)組織細(xì)胞中表達(dá)較低，參與維逡逑持機(jī)體正常生理功能；ＣＯＸ－２為可誘導(dǎo)型ＣＯＸ，正常狀態(tài)下表達(dá)很低，，當(dāng)受到刺逡逑激后便迅速表達(dá)合成，參與多種病理生理過(guò)程ｌｉｙ。ＣＯＸ－２抑制劑能顯著改善由膚逡逑高血糖素誘導(dǎo)的急性胃輕痛動(dòng)物的液體胃排空在調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)中起到了逡逑非常重要的作用，內(nèi)源性前列腺素可節(jié)律性抑制動(dòng)物胃竇自發(fā)性電活動(dòng)及機(jī)械活逡逑３１逡逑
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R587.2

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本文編號(hào)：2520716