【摘要】：隨著飲食及生活方式的轉(zhuǎn)變,糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤和心腦血管病之舌威脅人類健康的主要疾病,它可以導(dǎo)致心、腦、腎等多器官損害,并已戎為患者致死致殘的主要原因。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)公布最新統(tǒng)計(jì)顯示,2011年全球糖尿病患者大約有3.66億,而到2030年,這一數(shù)字將達(dá)到.52億。我國2007-2008年糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示,糖尿病患病人數(shù)達(dá)到9720萬,而糖尿病前期患病人數(shù)更是達(dá)到了1.45億。而最新調(diào)查顯示糖尿病患病率已達(dá)11.7%,糖尿病患者已超過1億人。糖尿病的發(fā)生經(jīng)過糖耐量正常、糖尿病前期以及糖尿病三個(gè)階段。糖尿病前期患者是2型糖汞病的后備軍,因此研究糖尿病前期的發(fā)病機(jī)制,尋找早期預(yù)防和治療糖汞病前期的有效策略,對(duì)于提高人類的健康水平和生活質(zhì)量,減少患者經(jīng)齊負(fù)擔(dān),具有重要的意義。以往人們認(rèn)為糖尿病前期的發(fā)病機(jī)制是以胰島素抵抗為主。然而近年隨著對(duì)胰島p細(xì)胞研究的增加,越來越多的學(xué)者開始認(rèn)識(shí)到胰島p細(xì)胞功斃和數(shù)量的下降在糖尿病前期向2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,db/db小鼠模型在血糖升高的過程中,其胰島p細(xì)胞數(shù)量呈下降趨勢(shì)。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示2型糖尿病患者在診斷之前10-12年胰島功能就已經(jīng)出現(xiàn)減低,并隨著血糖的升高而下降,到診斷糖尿病時(shí)胰島功能已經(jīng)減少到正常的50%左右。而許多新發(fā)現(xiàn)的糖尿病前期患者如不采取任何干預(yù)措施3年內(nèi)即可能轉(zhuǎn)變成2型糖尿病,進(jìn)一步的尸檢發(fā)現(xiàn)糖汞病前期的患者胰島p細(xì)胞數(shù)量大約是正常人的60%,而2型糖尿病患者則降至正常人的40%。糖尿病發(fā)病的具體機(jī)制目前仍不清楚,但人們逐漸認(rèn)識(shí)到不良的飲食習(xí)慣在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。以前更多的研究集中在高葡萄糖和高脂飲食對(duì)引起糖尿病的胰島素抵抗和胰島功能的影響。而近豐關(guān)于果糖對(duì)2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展的影響也逐漸引起許多研究者的注其價(jià)格下降,導(dǎo)致含大量果糖的飲料以及甜品的攝入量逐年增加,從而導(dǎo)致果糖攝入量增加。許多學(xué)者開始意識(shí)到高果糖飲食對(duì)于健康的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,高果糖飲食可以導(dǎo)致胰島素抵抗,誘導(dǎo)脂質(zhì)沉積,引起高甘油三酯血癥、高胰島素血癥和高尿酸血癥。因此被廣泛用于糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道多集中于高果糖對(duì)胰島素抵抗的影響,而對(duì)于是否導(dǎo)致胰島功能的損害及其機(jī)制仍不明確。許多研究已經(jīng)證明糖脂毒性導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng),如氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致了胰島功能的下降。胰島p細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)用于合成大量的胰島素。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,胰島素分泌量明顯增加。但持續(xù)的胰島素合成和分泌：曾加不能得到緩解就會(huì)引起p細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。這會(huì)導(dǎo)致p細(xì)胞衰竭甚至死亡,數(shù)目減少,引起胰島功能進(jìn)行性下降,從而使糖耐量從正常到減低最后發(fā)展成糖尿病。許多研究已經(jīng)證實(shí),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在果糖導(dǎo)致的胰島素抵抗中起著重要的作用,但是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是否參與果糖導(dǎo)致的胰島功能下降的作用及其機(jī)制仍不明確。本研究首先觀察了糖調(diào)節(jié)受損合并高甘油三酯血癥患者胰島功能的改變,了解糖尿病前期糖脂毒性對(duì)胰島功能的作用,進(jìn)一步通過觀察長期高果糖飲食導(dǎo)致胰島素抵抗大鼠胰島素敏感性和胰島功能變化,通過檢測(cè)高果糖飲食喂養(yǎng)大鼠胰島內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的凋亡通路蛋白和基因的表達(dá)觀察胰島功能的改變與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路的關(guān)系,明確長期高果糖飲食是否尋致胰島功能下降以及在胰島功能損傷中的危害和發(fā)生機(jī)制,并應(yīng)用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-苯基丁酸(4-phenyl butyric acid,4-PBA)對(duì)高果糖大鼠進(jìn)行干預(yù),初步探討早期胰島功能下降的治療策略。第一部分 糖耐量減低合并高甘油三酯血癥患者胰島素敏感性和胰島功能的研究目的：觀察糖耐量減低以及合并高甘油三脂血癥患者胰島素敏感性和胰島功能的變化,探討糖尿病前期糖脂代謝紊亂對(duì)胰島素抵抗和胰島功能的影響。方法：選擇2010年1月至2011年1月于河北省人民醫(yī)院及滄州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診患者,年齡在20-65歲之間。根據(jù)1999年國際衛(wèi)生組織(WHO)的糖耐量減低診斷標(biāo)準(zhǔn)：6.1mmol/L空腹血糖(FBG)7.0mmol/I并且葡萄糖耐量(OGTT)后7.8mmol/I糖負(fù)荷后22hBG)11.1mmol/L,i參斷為糖耐量減低(IGT)；根據(jù)美國第三次膽固醇教育計(jì)劃診斷標(biāo)準(zhǔn)：甘油三酯(TG)2.3mmol/L,診斷為高甘油三酯血癥。隨機(jī)選取IGT患者40例為(IGT組),IGT合并高甘油三酯血癥患者37例(IGT-HTG組)以及正常對(duì)照組(NGT組)40例。所有受試者均測(cè)量身高、體重計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)檢測(cè)血FBG、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素(FPI)以及游離脂肪酸(FFA)。HOMA-IR評(píng)價(jià)胰島素抵抗,HOMA-β評(píng)價(jià)基礎(chǔ)胰島功能。靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)(IVGTT)評(píng)價(jià)第一時(shí)相胰島素分泌(FPIR)、多組間比較采用完全隨機(jī)的單因素方差分析,計(jì)數(shù)資料使用X2檢驗(yàn),比較3組間各指標(biāo)的差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用直線相關(guān)分析明確影響胰島功能和胰島素抵抗的因素。結(jié)果：1各組一般臨床資料的比較3組間性別、年齡、BMI、TC、LDL-C、HDL-C以及血壓均無明顯差異(P0.05)；與NGT組相比,IGT組和IGT-HTG組FBG、2h-BG,HbA1。和FPI明顯升高(P0.01,P0.05),但在IGT組和IGT-HTG組之間沒有明顯差異(P0.05)；在IGT-HTG組TG和FFA明顯高于IGT組陽NGT組(P0.01,P0.05)；2各組胰島素抵抗以及胰島功能評(píng)價(jià)指標(biāo)的比較IGT組和IGT-HTG組HOMA-IR顯著高于NGT組,差異具有顯著性(P0.01), IGT組和IGT-HTG組間無顯著差異(P0.05); IGT-HTG組HOMA-β顯著低于NGT組和IGT組,差異具有顯著性(P0.01),IGT組和NGT組間無顯著差異(P0.05)；NGT組的FPIR顯著高于IGT組和IGT-HTG組,具有顯著性差異(P0.01),而IGT組FPIR也顯著高于GT-HT G組,具有顯著性差異(P0.05)。3相關(guān)性研究Spearman相關(guān)性分析顯示HOMA-β與FBG(r=-0.431, P=0.008)、 HbA1c (r=-0.382, P=0.024)、FPI (r=-0.486,P=0.005)和TG (r=-0.305,P=0.034)成負(fù)相關(guān)；FPIR與2h-BG(r=-0.435,P=0.007)、HbA1c(r=-0.408, P=0.0090、FPI (r=-0.462,P=0.005)和TG (r=-0.438,P=0.006)成負(fù)相關(guān)。HOMA-IR與FBG(r=0.422,P=0.008)\2h-BG(r=0.427,P=0.007)、 HbA1c(r=0.453,P=0.006)、FPI(r=0.487,P=0.005)和TG(r=0.394,P=0.015)成正相關(guān)。提示糖脂代謝紊亂參與了胰島素抵抗和胰島功能的隕傷。結(jié)論：1 IGT患者存在胰島素抵抗和胰島功能的下降,而伴高甘油三酯血癥患者胰島素抵抗和胰島功能的下降更加明顯。2 IGT患者胰島功能下降與高血糖和高甘油三酯明顯相關(guān),表明糖脂代謝紊亂參與了胰島素抵抗和胰島功能的損傷。第二部分 高果糖飲食對(duì)大鼠胰島功能和胰島葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)的影響目的：高果糖飲食所致的胰島素抵抗大鼠早期胰島功能的變化及其發(fā)主機(jī)制。方法：清潔級(jí)健康雄性Wistar大鼠90只,體重(180-200g),購自河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心控制在室溫18～26℃,相對(duì)濕度40～70%,通風(fēng)干燥、安靜環(huán)境中喂養(yǎng),每日12小時(shí)光照維持,晝夜循環(huán)。適應(yīng)性飼養(yǎng)—周后分為正常對(duì)照組(NC)和高果糖組(HF)分別給予正常飼料和高果糖飼料喂養(yǎng)8周后,每組各取出6只應(yīng)用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)則定血糖和血胰島素計(jì)算HOMA-IR.HOMA-β和△130/△G30評(píng)價(jià)胰島功斃,觀察8周大鼠的生化指標(biāo)(血脂、血糖)。分離和純化大鼠胰島Western-blot測(cè)定葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose related protein78,GRP78)蛋白水平。結(jié)果：1兩組大鼠體重及生化指標(biāo)的變化不同飲食喂養(yǎng)8周后,各組大鼠體重隨著喂養(yǎng)時(shí)間的延長均有明顯增加,但兩組間的體重?zé)o顯著差異(P0.01)。HF組空腹血糖較對(duì)照組無明顯差異(P0.01),但空腹胰島素、胰島素原以及血甘油三酯均明顯高于NC組(P均0.01)。2兩組大鼠胰島素抵抗和胰島功能的評(píng)價(jià)與NC組相比,葡萄糖負(fù)荷后HF組30min、60min血糖顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05或P0.01)；HF組空腹胰島素明顯升高P0.05),但胰島素分泌高峰延遲。應(yīng)用HOMA-IR、HOMA-β和△I30/△△G30進(jìn)一步量化評(píng)價(jià)胰島素抵抗及胰島功能顯示HF組HOMA-IR較NC組明顯升高(P0.01),反映早時(shí)相胰島素分泌功能的ΔI30/ΔG30較NC組明顯降低(P0.01),但反映基礎(chǔ)胰島素分泌功能的HOMA-p與NC組相比無明顯差異(P0.01)；此外,HF組空腹血胰島素原／胰島素比值較NC組明顯升高(P0.01)。表明高果糖喂養(yǎng)8周后出現(xiàn)了胰島素抵抗、胰島素的不適當(dāng)分泌以及早時(shí)相胰島素分泌功能的下降。3兩組大鼠胰島GRP78蛋白的表達(dá)變化與NC組相比,HF組胰島GRP78蛋白表達(dá)明顯增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。提示高果糖喂養(yǎng)大鼠8周后胰島出現(xiàn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。結(jié)論：1高果糖喂養(yǎng)8周導(dǎo)致Wistar大鼠出現(xiàn)胰島素抵抗和早期胰島功能的下降。2高果糖喂養(yǎng)大鼠胰島功能下降可能和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。第三部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其介導(dǎo)的凋亡通路在高果糖飲食導(dǎo)致胰島功能損害中的作用研究目的：探討長期高果糖飲食對(duì)大鼠胰島p細(xì)胞凋亡影響,進(jìn)一步明確為質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在其中可能的作用機(jī)制以及抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)胰島功能的改善作用。方法：自第9周開始本部分實(shí)驗(yàn)。正常組(NC)18只繼續(xù)普通飼料喂養(yǎng),HF組隨機(jī)分為高果糖喂養(yǎng)對(duì)照組(HF-C組)18只和高果糖喂養(yǎng)加用4-苯基丁酸(4-PBA)治療組(HF-PBA組)18只。從第9周起,HF-PBA組給予4-PBA0.5g/kg/d溶于蒸餾水中灌胃,每日一次。NC組和HF-C組給予等量的蒸餾水。4-PBA干預(yù)第8周末即實(shí)驗(yàn)第16周末,禁食12小時(shí)行OGTT試驗(yàn)后。以2.5%戊巴比妥(50mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠后打開胸腹腔心臟采血處死大鼠,血液用于測(cè)定生化指標(biāo)以及胰島素和胰島素原,于無菌條件下分離并取出胰腺,于胰腺尾部留取一部分置于4%多聚甲醛固定液中,充分固定以備進(jìn)行TUNEL凋亡測(cè)定,一部分切成1mm長,置于2%戊二醛固定液備送電鏡標(biāo)本；剩余胰腺組織勻漿用于測(cè)定胰腺內(nèi)TG含量。剩余大鼠胰腺組織用于提取胰島細(xì)胞,-70℃冰箱凍存?zhèn)溆�。�?shí)時(shí)熒光定量PCR (Real-time PCR方法檢測(cè)胰島XBP-1smRNA的表達(dá)。Western blot方法檢測(cè)胰島內(nèi)磷酸化的PERK.IRE1a、 eIF2a、JNK蛋白以及凋亡蛋白CHOP、Bcl-2、Bax和caspase-12的表達(dá)。結(jié)果：1大鼠體重的變化喂養(yǎng)16周后,各組大鼠體重隨著喂養(yǎng)時(shí)間的延長均有增加,HF-C組大鼠體重雖然略高于NC組和HF-PBA組,但三組間無顯著差異(P0.01)。2大鼠空腹血糖、胰島素以及胰島素原的變化喂養(yǎng)16周后,HF-C組空腹血糖較NC組和HF-PBA組略有升高,但三組間仍無顯著性差異；HF-C組空腹胰島素、胰島素原繼續(xù)升高,明顯高于NC組(P0.01),經(jīng)4-PBA治療后空腹胰島素及胰島素原都明顯下降P0.01)。3大鼠糖負(fù)荷后血糖及胰島素的變化與NC組相比,葡萄糖負(fù)荷后高果糖組30min、60min血糖進(jìn)一步升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05或P0.01)；應(yīng)用HOMA-IR、△130／△G30陽HOMA-β進(jìn)一步量化評(píng)價(jià)胰島素抵抗及胰島功能顯示,HF-C組HOMA-IR較對(duì)照組明顯升高(P0.01),胰島素原/胰島素、△130/ΔG30 陽HOMA-β三項(xiàng)反映胰島功能的指標(biāo)較NC組均進(jìn)一步下降(P均0.01),表明繼續(xù)高果糖喂養(yǎng)8周后出現(xiàn)了胰島素抵抗的加重和胰島功能的進(jìn)一步下降。給予4-PBA治療8周后,HF-PBA組30min和60min血糖明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05或P0.01)；與HF-C組相比,HF-PBA組HOMA-I R明顯下降,胰島素原/胰島素、△130/△G30和HOMA-p均明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.01)。4血及胰腺組織TG的變化與NC組相比,HF-C組血及胰腺組織勻漿TG明顯增高(P均0.01),給予4-PBA治療8周的HF-PBA組血及胰腺組織勻漿TG明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.01)。5 TUNEL技術(shù)測(cè)定胰島p細(xì)胞凋亡率的變化采用TUNEL試劑盒對(duì)各組胰島凋亡細(xì)胞內(nèi)DNA斷段的末端進(jìn)行標(biāo)記 ,凋亡細(xì)胞的核染成棕褐色。HF-C組與NC組相比有大量TUNEL陽性細(xì)胞分布,分別為(38+4.2)%vs(10+1.1)%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；與HF-C組相比HF-PB組TUNFL陽性細(xì)胞明顯減少(15±1.8)%.差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。6胰島細(xì)胞電鏡下的形態(tài)學(xué)變化透射電鏡下,在NC組可見細(xì)胞核呈卵圓形,核仁清晰,核染色質(zhì)均勻。胞質(zhì)內(nèi)可見結(jié)構(gòu)正常的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng),分泌顆粒呈圓形,期內(nèi)可見電子密度致密芯,外有界膜包裹,芯與界膜之間存在間隙。胞漿內(nèi)還可見散在線粒體。而在HF-C組出現(xiàn)胰島細(xì)胞胞漿疏松,呈脫顆粒狀態(tài),成熟分泌顆粒減少,未成熟分泌顆粒增加。線粒體腫脹,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張。核周邊染色質(zhì)凝聚。4-PBA治療后在HF-PBA組可見成熟分泌顆粒增多,線粒體腫脹以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張改善。74-PBA對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路蛋白和基因表達(dá)的影響與NC組相比,HF-C組GRP78蛋白表達(dá)進(jìn)一步升高,差異有顯著性P0.01);內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路中上游調(diào)節(jié)蛋白PERK的磷酸化蛋白(p-PERK)明顯增加(P0.01),其下游因子eIF2a的磷酸化(p-eIF2a)亦明顯增加(P0.01)；另一條通路的上游調(diào)節(jié)蛋白IRE-1a的磷酸化(p-IRE-1a)明顯增加(P0.01),而與HF-C組相比,給予4-PBA干預(yù)后HF-PBA組PERK及其下游因子eIF2a, IRE1a的磷酸化蛋白表達(dá)均明顯下降,均有顯著性差異(P均0.01)。與NC組相比,HF-C組胰島XBP-1的剪切形式XBP-1 s的mRNA水平顯著增加,給予4-PBA干預(yù)大鼠XBP-1 s的mRNA水平下降,與HF-C組相比差異有顯著性(P0.01)。提示IRE1a激活了下游的XBP-1,導(dǎo)致XBP-1剪切進(jìn)而引起ERS,而4-PBA通過IRE1a-XBP-1信號(hào)途徑減少了ERS。8 4-PBA對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡通路蛋白表達(dá)的影響進(jìn)一步檢測(cè)3組內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡標(biāo)志物CHOP、caspase-12和JNK的磷酸化(p-JNK),以及凋亡抗凋亡調(diào)節(jié)因子Bc1-2,Bax的蛋白表達(dá)發(fā)現(xiàn),與NC組比較,HF-C組CHOP、caspase-12、p-J NK以及bax蛋白表達(dá)明顯增加,差異均有顯著性(P0.01),Bc1-2蛋白表達(dá)明顯下降P0.01)；而與HF-C組相比,給予4-PBA干預(yù)后HF-PBA組CHOP、 caspase-12、p-JNK以及bax蛋白表達(dá)明顯下調(diào)差異均有顯著性(P0.01),Bc1-2蛋白表達(dá)明顯增加(P0.01)。結(jié)論：1長期高果糖飲食導(dǎo)致Wistar大鼠胰島p細(xì)胞出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路介導(dǎo)的凋亡以及胰島功能的損傷。3 4-PBA通過緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路介導(dǎo)的胰島p細(xì)胞凋亡改善了高果糖飲食大鼠胰島功能。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R587.1

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1 趙永才;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)高果糖喂養(yǎng)大鼠胰島功能的影響及機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 任路平;高果糖、高脂飲食致小鼠脂肪肝機(jī)制的探討[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

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本文編號(hào)：2396844