【摘要】：糖尿病是一種較為復(fù)雜的慢性內(nèi)分泌代謝性疾病,主要特征為持續(xù)的高血糖狀態(tài)。糖尿病病因目前未完全闡明,其發(fā)生與自身免疫、遺傳、行為生活方式和環(huán)境等因素相關(guān)。糖尿病的發(fā)生涉及多個(gè)系統(tǒng)和器官的眾多生理過程,主要包括胰島β細(xì)胞胰島素分泌缺陷和/或外周組織(如骨骼肌和脂肪組織)對(duì)胰島素敏感性降低。2010年,一項(xiàng)覆蓋全國的調(diào)查顯示,我國糖尿病的患病率為11.6%,據(jù)此估計(jì)我國糖尿病患者達(dá)1.13億人之多。吸煙是糖尿病、心腦血管疾病、腫瘤和慢性呼吸系統(tǒng)疾病四種主要慢性非傳染性疾病的重要危險(xiǎn)因素之一。我國吸煙人群龐大,最新監(jiān)測表明成年吸煙者已有3.96億人,吸煙在我國已經(jīng)呈嚴(yán)峻的流行態(tài)勢。吸煙與糖尿病關(guān)系之間的研究近年來一直為人們所關(guān)注,流行病學(xué)研究熱度不減,機(jī)制研究乏善可陳。MAPKs信號(hào)通路是細(xì)胞外信號(hào)從細(xì)胞膜傳遞至胞漿、最后到胞核DNA的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,它參與調(diào)控細(xì)胞增殖、生長、分化及死亡等眾多生理過程。本文以以江蘇省成人慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測為基礎(chǔ),男性人群作為研究對(duì)象,調(diào)查吸煙與糖尿病的關(guān)系,并在細(xì)胞水平探討香煙煙霧提取物對(duì)胰島細(xì)胞的影響及MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在其中的作用,進(jìn)而揭示吸煙與糖尿病發(fā)生關(guān)系的部分分子機(jī)制。第一部分吸煙與糖尿病關(guān)系的流行病學(xué)研究研究目的:探討吸煙與糖尿病的相關(guān)關(guān)系研究方法:以江蘇省慢性非傳染性疾病及危險(xiǎn)因素監(jiān)測地區(qū)的1047例成年男性為對(duì)象,采用單變量分析及多變量分析吸煙與糖尿病相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系,并在二元logistic回歸模型中調(diào)整其它混淆因素,分析男性人群中吸煙與糖尿病之間的關(guān)系結(jié)果:男性人群中大量吸煙者的糖尿病患病率較高,每日吸煙≥ 20支吸煙人群糖尿病患病率為12.80%,包年數(shù)≥ 30的吸煙人群糖尿病患病率14.54%,均高于不吸煙者(P0.05);0～15包年吸煙者中胰島素抵抗指數(shù)HOME-IR(2.09vs 1.70,P=0.002)高于不吸煙者且差異有顯著性意義,≥ 30包年吸煙者的胰島素分泌指數(shù)HOME-β低于不吸煙者(53.71 vs 67.46,P=0.003),差異有顯著性意義。未對(duì)年齡和BMI進(jìn)行分層時(shí),每日吸煙≥ 20支與糖尿病顯著相關(guān),調(diào)整后OR=1.730(95%CI:1.144-2.615,P=0.009),同時(shí)≥ 30包年也與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián),調(diào)整OR=1.738(95%CI:1.101-2.742,P=0.018)。對(duì)年齡和BMI進(jìn)行分層后,年齡≥ 55歲組每日吸煙≥ 20支與糖尿病之間呈明顯正相關(guān),調(diào)整OR=1.891(95%CI:1.039-3.442,P=0.037),在年齡55歲組每日吸煙0～20支與糖尿病患病呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,調(diào)整OR=0.389(95%CI:0.155-0.976,P=0.044);BMI25kg/m2組中,每日吸煙≥ 20支人群的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,調(diào)整OR=2.464(95%CI:1.290-4.707,P=0.006),而且在吸煙包年數(shù)≥ 30人群中糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加,調(diào)整 OR=1.991(95%CI:1.003-3.951,P=0.049)。結(jié)論:男性大量吸煙與糖尿病患病相關(guān)性顯著,分層分析后,年齡≥ 55歲人群和BMI25kg/m2人群中大量吸煙與糖尿病患病顯著相關(guān)。第二部分p38MAPK介導(dǎo)的香煙提取物所致胰島細(xì)胞損傷目的:探討香煙提取物對(duì)胰島細(xì)胞增殖、凋亡及功能的影響及MAPKs信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)及在其中的作用。方法:(1)MIN6細(xì)胞經(jīng)不同濃度的香煙提取物0 μg/mL(陰性對(duì)照組)、20 μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL處理24h,倒置顯微鏡下觀察各濃度處理組MIN6細(xì)胞形態(tài),采用CCK-8試劑盒檢測香煙提取物對(duì)其細(xì)胞增殖的影響;(2)0μg/mL、20μg/mL、50μg/mL、100μag/mL 香煙提取物處理 MIN6 細(xì)胞 24h后,使用 Annexin V-FITC雙染法在流式細(xì)胞儀下觀察各濃度組香煙提取物對(duì)MIN6細(xì)胞凋亡的影響,同時(shí)用Western blots檢測凋亡相關(guān)蛋白cleavd caspase-3及抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá);分別采用ELISA法和Luminometer法檢測香煙提取物對(duì)MIN6胰島細(xì)胞胰島素分泌和細(xì)胞內(nèi)ATP水平的影響。(3)不同濃度(0、20、50、100 μg/mL)香煙提取物處理MIN6細(xì)胞24 h后,采用Western blots檢測MAPKS信號(hào)通路蛋白及其磷酸化水平,應(yīng)用p38MAPK和JNK選擇性抑制劑后觀察香煙提取物對(duì)MIN6細(xì)胞凋亡及胰島分泌功能的影響。結(jié)果:(1)隨著香煙提取物濃度的升高,胰島MIN6細(xì)胞形態(tài)出現(xiàn)異常改變,高濃度香煙提取物處理下細(xì)胞拉長并呈現(xiàn)梭形樣改變,鏡下可見較多細(xì)胞碎片,伴有細(xì)胞增殖活力的下降,在100μg/mL及以上濃度時(shí)細(xì)胞活力顯著低于對(duì)照組(P0.05)。(2)香煙提取物導(dǎo)致胰島MIN6細(xì)胞凋亡增加,抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)下降,凋亡蛋白cleaved-caspase3表達(dá)升高,在50 μg/mL和100 μg/mL濃度下各蛋白表達(dá)與對(duì)照組相比均有顯著差異(P0.05);香煙提取物處理后,高糖刺激的胰島素分泌和胞內(nèi)ATP水平及PDX-1 mRNA表達(dá)也出現(xiàn)下降,且50 μg/mL及以上濃度組相比對(duì)照組有顯著差異(P0.05)。(3)MIN6細(xì)胞經(jīng)香煙提取物處理后的,JNK和p38MAPK出現(xiàn)磷酸化激活,當(dāng)濃度為50 μg/mL及以上時(shí)MIN6細(xì)胞p-JNK和p-p38MAPK表達(dá)水平與對(duì)照組相比均有顯著升高(P0.01)。經(jīng)p38MAPK選擇性抑制劑預(yù)處理后,香煙提取物誘導(dǎo)MIN6細(xì)胞的凋亡和胰島素分泌下降被阻止。結(jié)論:香煙提取物導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡和胰島素分泌水平下降,經(jīng)p38MAPK抑制劑處理后可被阻止,p38MAPK可能介導(dǎo)了香煙提取物誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞損傷。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R587.1

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本文編號(hào)：2333132