【摘要】：2型糖尿病是由遺傳因素和環(huán)境因素共同參與、相互作用引起的復(fù)雜的多基因代謝性疾病,其危害主要來自于各種急慢性并發(fā)癥。同時(shí),它通常也會(huì)伴隨一些其它的代謝異常表現(xiàn),如肥胖、高脂血癥、高尿酸血癥等。如能針對(duì)2型糖尿病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素及其易伴隨的疾病或常見性狀如肥胖、各種急慢性并發(fā)癥開展研究,可以從另一個(gè)側(cè)面為2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的病理生理學(xué)機(jī)制研究提供新思路。因此,本課題主要聚焦于一個(gè)與胰島素敏感性密切相關(guān)的肌肉因子irisin展開,探討irisin及編碼該因子的基因FNDC5多態(tài)性與中國漢族人群2型糖尿病、肥胖及相關(guān)臨床性狀、微血管并發(fā)癥之間的關(guān)系。本論文的主要內(nèi)容及結(jié)果如下:1.血清irisin濃度與中國漢族人群血脂及尿酸代謝的關(guān)系本研究入選203例中國漢族人群,其中包括68例正常糖耐量人群,63例糖調(diào)節(jié)受損患者,72例新發(fā)2型糖尿病患者,用Elisa方法檢測了受試者的血清irisin濃度,同時(shí)檢測人體基本學(xué)參數(shù)及糖、脂代謝相關(guān)指標(biāo)。用Haploview軟件根據(jù)Hap Map中國人數(shù)據(jù)庫選取FNDC5基因的3個(gè)標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(single nucleotide polymorphism,SNP),分別是rs1570569、rs16835198、rs3480,并對(duì)它們進(jìn)行基因分型。根據(jù)1999WHO標(biāo)準(zhǔn),按BMI 25kg/m2將正常糖耐量人群分為體重正常組和超重/肥胖組。結(jié)果未見3組之間血清irisin濃度有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.9741),血清irisin濃度與與血清總膽固醇(p=0.0005)、游離脂肪酸(p=0.0402)、尿酸水平(p=0.0062)獨(dú)立且密切相關(guān),卻未見血清irisin水平與rs1570569、rs16835198及rs3480位點(diǎn)有顯著相關(guān)性。隨后按irisin濃度把受試者三分位后,發(fā)現(xiàn)隨著血清irisin濃度的增高,總膽固醇、低密度脂蛋白、尿酸、肌酐的水平都顯著增高(p0.05),腎小球?yàn)V過率顯著降低(p=0.0012)。此外,亞組分析無論是體重正常亞組還是超重/肥胖亞組中,循環(huán)中irisin水平都與總膽固醇密切相關(guān)(p=0.0083,0.0149)。本研究結(jié)果表明中國漢族人群中血清irisin水平與血脂及尿酸代謝密切相關(guān)。2.Irisin的編碼基因FNDC5多態(tài)性與中國漢族人群2型糖尿病、肥胖的關(guān)聯(lián)研究本研究入選上海地區(qū)6822例漢族人群(3410例2型糖尿病vs 3412例正常糖耐量),檢測人體基本學(xué)參數(shù)及糖、脂代謝相關(guān)指標(biāo)。并用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)(Sequenom,San Diego,CA,USA)對(duì)FNDC5基因的3個(gè)標(biāo)簽SNPs位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。根據(jù)1999WHO標(biāo)準(zhǔn),按BMI 25kg/m2將正常糖耐量人群為體重正常組和超重/肥胖組。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)FNDC5基因3個(gè)常見多態(tài)性位點(diǎn)與中國人2型糖尿病顯著相關(guān)(p0.05)。正常糖耐量人群中該基因多態(tài)性與糖脂代謝性狀也無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)(p0.05)。亞組分析發(fā)現(xiàn)在體重正常組(BMI25kg/m2),rs16835198的G等位基因與空腹胰島素水平(fasting insulin,FIN)密切相關(guān)(p=0.046),每增加一個(gè)多數(shù)等位基因G,FIN水平增加1.042 m U/L。而在超重/肥胖組中,該位點(diǎn)與FIN也有相關(guān)趨勢(p=0.057),隨著G等位基因的增加,FIN水平下降。此外,rs16835198位點(diǎn)與BMI對(duì)空腹胰島素水平存在明顯的交互作用(p=0.003)。因此,本研究表明在中國漢族正常糖耐量人群中FNDC5基因rs16835198對(duì)胰島素敏感性的作用受到BMI的調(diào)控。3.Irisin的編碼基因FNDC5多態(tài)性與中國漢族人群2型糖尿病微血管并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)研究本研究探討了FNDC5基因多態(tài)性與中國漢族人群2型糖尿病微血管并發(fā)癥糖尿病伴慢性腎病(Diabetic kidney disease,DKD)及糖尿病視網(wǎng)膜病(Diabetic retinopathy,DR)的相關(guān)性。為兩階段研究,第一階段共入選1555例2型糖尿病患者,檢測了受試者FNDC5基因上的3個(gè)標(biāo)簽SNPs的基因型,并獲得他們的人體測量學(xué)參數(shù)及臨床指標(biāo)。第二階段又入選352例2型糖尿病患者,對(duì)第一階段分析中與DKD或DR密切相關(guān)/相關(guān)趨勢的位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果第一階段中發(fā)現(xiàn)rs1570569與DR呈相關(guān)趨勢(OR=1.177,95%CI 0.983-1.409,p=0.077),另外,該位點(diǎn)還和增殖型視網(wǎng)膜病變(Proliferative diabetic retinopathy,PDR)有相關(guān)趨勢(OR=1.645,95%CI 0.981-2.757,p=0.057)。在第二階段中,觀察到了rs1570569對(duì)PDR有類似的效應(yīng)(OR=1.647,95%CI 0.662-4.100,p=0.277)。隨后,合并兩階段人群,發(fā)現(xiàn)rs1570569與PDR密切相關(guān)(OR=1.642,95%CI 1.048-2.573,p=0.029),此外,該位點(diǎn)同時(shí)也和DR的嚴(yán)重程度密切相關(guān)(p=0.036)。本研究提示FNDC5基因rs1570569與中國人群增殖型視網(wǎng)膜病及視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度均密切相關(guān)。
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【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R587.1

【參考文獻(xiàn)】

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1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組;1991～2000年全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析[J];中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào);2002年05期

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本文編號(hào)：2298636