【摘要】：第一部分ANCA相關(guān)性血管炎預(yù)后及相關(guān)危險因素分析研究背景與目的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA associated vasculitis,AAV)是一組以小血管纖維素樣壞死性為特征的自身免疫性疾病。該病可同時引起多器官損傷,腎臟受累是威脅AAV患者生命的主要因素,故早期診斷及合理地治療能有效改善患者預(yù)后。隨著研究的深入,AAV的診斷及治療受到廣泛關(guān)注。近年來,臨床及早進(jìn)行免疫干預(yù),可大大改善AAV的預(yù)后。但長期使用免疫抑制劑帶來的毒副作用使得與疾病本身無關(guān)的不良事件逐漸發(fā)生。改善AAV患者的長期存活仍然存在嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。因此,AAV預(yù)后相關(guān)預(yù)測因素或臨床癥狀的早期識別,有望促進(jìn)AAV患者獲得早期且優(yōu)化的免疫抑制劑治療。2002年歐洲血管炎小組提出:腎臟組織病變中,腎小球硬化比例及小管間質(zhì)損傷程度能有效預(yù)測患者腎功能預(yù)后。許多研究開始關(guān)注腎臟組織病理對AAV患者預(yù)后預(yù)測的意義,尤其是繼Berden等提出新型病理分型后,來自世界各國的多個單中心先后驗證了該分型標(biāo)準(zhǔn)在評估患者預(yù)后的臨床意義。但是由于我國目前許多地區(qū)的醫(yī)療水平落后,尤其是在基層社區(qū)醫(yī)院,ANCA檢測尚未普及,腎活檢未廣泛推行,因此基于腎活檢提示的組織病理信息評估AAV患者的預(yù)后尚不能全面實施。另一方面,部分AAV患者就診時因凝血功能較差,或近期有明確出血傾向,短期內(nèi)不能行腎活檢。因此,關(guān)注與預(yù)后不良密切相關(guān)的生化指標(biāo)及臨床特征顯得尤為重要。目前報道的除了常規(guī)實驗室指標(biāo)如e GFR、年齡、伯明翰評分、血紅蛋白、白細(xì)胞數(shù)、血小板及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率等,還有參與AAV病理過程的一些細(xì)胞因子、趨化因子、組織損傷及修復(fù)因子、血管損傷性因子及可溶性受體。近年來,補體系統(tǒng)在AAV中的作用開始備受關(guān)注。國外的幾項研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中補體C3與AAV預(yù)后不良有關(guān)。至今國內(nèi)尚無類似報道。本研究回顧性分析2011年1月至2016年3月在我院腎活檢確診的54例AAV患者,探討與患者預(yù)后不良相關(guān)的危險因素,以期為AAV患者早期優(yōu)化治療方案的選擇提供臨床依據(jù)。研究方法收集54例于2011年1月至2016年3月期間在第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院確診的AAV患者的臨床資料,評估其治療療效,并定義終點復(fù)合事件。根據(jù)患者是否發(fā)生復(fù)合終點事件,將54例AAV患者分成終點組和非終點組,并分析不同預(yù)后的患者在初次就診時某些生化指標(biāo)或臨床表現(xiàn)是否存在顯著差異。以同樣的方法還分析了緩解組和非緩解組間相關(guān)的差異。然后從差異性的指標(biāo)中篩選影響預(yù)后的獨立危險因素。最后,本研究還進(jìn)一步探討了AAV患者伴血清補體C3降低的臨床特征。研究結(jié)果1、終點組的患者初始血肌酐值及24小時尿蛋白定量均顯著高于非終點組患者(P值分別為0.001,0.026);其血小板計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、血清白蛋白、sC3、初始e GFR值與非終點組患者相比顯著降低(P值分別為0.041,0.041,0.049,0.001,0.005)。2、未緩解組的患者24小時尿蛋白定量均顯著高于緩解組(P值為0.021);其血小板計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、血沉、sC3與緩解組患者相比顯著降低(P值分別為0.016,0.004,0.009,0.001)。3、將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素分析,校正初始血肌酐400mmol/L及sC30.9 g/L兩個因素后,提示24小時尿蛋白定量(HR=1.315,P=0.034)為影響AAV患者預(yù)后的獨立危險因素。校正年齡(≥65歲)、性別、血肌酐(400mmol/L)后,BVAS活動性評分(HR=1.091,P=0.034)及補體C3(0.9g/L)(HR=3.476,P=0.019)為AAV患者預(yù)后不良的獨立危險因素。4、低sC3組患者的血肌酐基線值明顯高于正常sC3組(P=0.008),其C反應(yīng)蛋白、e GFR值明顯低于正常sC3組(P值分別為0.001、0.012)。5、低sC3組患者快速腎功能衰竭以及即時透析的發(fā)生率明顯高于正常sC3組(P值分別為0.035、0.014);同時緩解率顯著低于正常sC3組(P0.001)。6、Kaplan-Meier生存分析顯示伴有低sC3降低的AAV組患者的腎臟累積生存率明顯低于正常sC3正常的患者(log-rank=10.197,P=0.001)。結(jié)論:1、AAV患者的尿蛋白定量、BVAS評分及sC3水平是影響患者預(yù)后的獨立危險因素。2、伴有sC3降低的AAV患者往往病情進(jìn)展快,治療效果較差,臨床上需高度警惕。3、早期關(guān)注sC3水平,有助于促進(jìn)早期有效治療,改善預(yù)后。第二部分ANCA在IgA腎病中的臨床意義研究背景與目的大量臨床數(shù)據(jù)顯示:AAV病情進(jìn)展快,預(yù)后兇險。ANCA作為其主要的生物學(xué)標(biāo)志物,在AAV的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。隨著研究的深入及ANCA檢測方法的改進(jìn)與推廣,ANCA在疾病中存在的作用備受關(guān)注。近年來,許多臨床觀察相繼發(fā)現(xiàn)ANCA可同時存在于其他疾病狀態(tài)如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、紫癜性腎炎、IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)等疾病中,并可能參與疾病的發(fā)生發(fā)展。本課題組在前期研究發(fā)現(xiàn)ANCA是狼瘡患者預(yù)后不良的獨立危險因素。有關(guān)IgAN合并ANCA陽性的病例相繼被研究者報道。大部分研究者表明ANCA陽性的IgAN患者往往并存AAV,需要及早啟動免疫抑制劑治療,從而改善其預(yù)后。但是較少關(guān)注IgAN合并ANCA陽性的患者是否都具有AAV相關(guān)的臨床特征。AAV是一種可累及多器官功能的自身免疫性疾病,臨床癥狀復(fù)雜,而對于IgAN,腎臟外其他器官損傷的臨床表現(xiàn)很少見�；赗oth等報道提示并非所有ANCA均具有致病性,我們前期研究發(fā)現(xiàn)在IgAN中同時出現(xiàn)血清ANCA陽性的患者并非都表現(xiàn)出嚴(yán)重的臨床病理損傷,提示所有ANCA在IgAN中發(fā)揮致病作用。IgAN是最為常見的一種原發(fā)性腎小球疾病,起病較隱匿,進(jìn)展較緩慢,而一旦合并血清ANCA陽性,判斷ANCA是否具有致病性至關(guān)重要。目前常規(guī)臨床檢測項目尚不能區(qū)分致病性ANCA和非致病性ANCA。既往有關(guān)血清ANCA陽性的IgAN報道多為個案或病例系列研究,對于ANCA在IgAN腎病中的臨床意義研究甚少。因此,本研究通過分析IgAN合并血清ANCA陽性患者的臨床及預(yù)后,探討可能與ANCA致病性相關(guān)的臨床特征,為制定更為恰當(dāng)?shù)呐R床治療提供依據(jù)。研究方法按照研究納入標(biāo)準(zhǔn)從篩選2011年1月至2016年6月第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院腎內(nèi)科住院行腎活檢診斷為IgAN的患者中選出血清ANCA陽性的患者35例。同時系統(tǒng)性抽樣篩選40例ANCA陰性的IgAN患者作為對照組。在分析35例ANCA陽性IgAN患者和40例ANCA陰性IgAN的臨床及病理特征后,依據(jù)有無系統(tǒng)性損害,將ANCA陽性患者分成有系統(tǒng)性損害組和無系統(tǒng)性損害組,進(jìn)而對其臨床特征及預(yù)后進(jìn)行亞組分析。研究結(jié)果1、僅10例(28.6%)ANCA陽性的IgAN患者都存在新月體的形成及進(jìn)展迅速的腎功能減退。2、ANCA陰性的IgAN與ANCA陽性的IgAN患者腎功能損傷程度無明顯差異(P=0.360)。3、亞組分析顯示40%ANCA陽性的IgAN患者表現(xiàn)出系統(tǒng)性損害的相關(guān)癥狀。4、進(jìn)一步亞組分析顯示:在ANCA陽性的IgAN中,相比無系統(tǒng)性損害的患者,有系統(tǒng)性損害的患者腎功能損傷較重,貧血較重,血清白蛋白較低,血沉較高,同時其腎小球硬化的百分比和新月體形成、中-重度小管萎縮的發(fā)生率明顯較高(P0.0167)。5、Kaplan Meier生存分析顯示:ANCA陽性的IgAN中,有系統(tǒng)性損害的患者其腎功能累計生存率明顯較無系統(tǒng)損害的患者低(P0.0167),而相較與ANCA陰性的IgAN患者,ANCA陽性無系統(tǒng)性損害的患者的腎功能累計生存率并無顯著性差異(P0.0167).結(jié)論1、并非所有ANCA陽性的IgAN患者均表現(xiàn)出IgAN和AAV重疊綜合癥的臨床特征。2、在臨床實踐中,強調(diào)ANCA陽性的IgAN患者進(jìn)行嚴(yán)格的系統(tǒng)性損傷性評估。3、通過BVAS進(jìn)行系統(tǒng)性損傷性評估是一種臨床簡單、有效、實用的區(qū)分致病性和非致病性ANCA的方法。第三部分ANCA相關(guān)性血管炎活動性及預(yù)后的新型血清生物學(xué)標(biāo)志物篩查研究背景與目的目前AAV的診斷主要依賴于組織活檢,而活檢是一項創(chuàng)傷性的檢查,在疾病隨訪中的實施無論是在國內(nèi)還是在國外均存在很大困難。近年來,被報道的所有有關(guān)AAV疾病活動性或預(yù)后相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物靈敏度和特異性均有限。至今尚無公認(rèn)的即能有效區(qū)分疾病活動性,又能有效預(yù)測預(yù)后,評估治療療效的AAV相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物。隨著研究的深入,眾多研究者開始關(guān)注趨化因子在AAV中所參與的病理機(jī)制及其臨床意義。新近研究發(fā)現(xiàn)趨化因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)促使粒細(xì)胞活化,并向炎癥區(qū)域募集,是啟動與自身免疫反應(yīng)有關(guān)的病理機(jī)制的關(guān)鍵步驟之一。體內(nèi)免疫失衡狀態(tài)的不同可能使趨化因子及其受體的表達(dá)水平和作用存在差異。而不同趨化因子之間的平衡往往決定了疾病的活動性及預(yù)后。有研究者強調(diào)探討AAV中相關(guān)趨化因子的病理作用時不能孤立的研究某單個趨化因子的水平,需要對多種趨化因子水平或活性進(jìn)行總體、系統(tǒng)的研究。傳統(tǒng)的趨化因子檢測方法,如酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme Linked Immunosorbent Assay,ELISA)、聚合酶鏈反應(yīng)(Polymerase Chain Reaction,PCR)等存在一些明顯缺陷,如每次實驗只能檢測一種因子,血清用量較大,操作繁瑣,耗時較多等。因此,本研究利用液相芯片技術(shù)的檢測平臺對AAV患者及健康對照者的血清趨化因子進(jìn)行測定分析。一方面是為了尋求新型的、更準(zhǔn)確的評估患者病情,優(yōu)化治療方案,預(yù)測預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物,另一方面旨在探討趨化因子參與AAV病理機(jī)制的作用機(jī)制,為進(jìn)一步治療AAV的新藥研制奠定理論基礎(chǔ)。材料及方法收集2014年3月至2016年3月在第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院腎內(nèi)科住院行腎活檢治療診斷為AAV的血清標(biāo)本39例,并采集2015年第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院健康體檢中心健康志愿者血樣標(biāo)本24例。采用高特異性、高通量,且檢測血清用量少的Luminex液相芯片技術(shù)對AAV患者及健康對照者的血清趨化因子進(jìn)行測定,并進(jìn)一步分析兩組間具有顯著性差異的因子與AAV患者臨床指標(biāo)的相關(guān)性,及其對預(yù)后的影響。研究結(jié)果1、在篩查的96個趨化因子中,MPIF-1、BRAK、CXCL16、HCC-4、CCL28、YKL40、GCP-2、I-TAC、MIG、BCA-1、I-309、SCF、CTACK、MIP-1δ及IP-10的血清水平在兩組間存在顯著性差異,AAV患者明顯高于健康對照(P0.05)。2、分別分析差異性因子與臨床指標(biāo)的相關(guān)性,其結(jié)果顯示:CXCL16、HCC-4、CTACK、MIG和MIP-1δ與AAV患者血肌酐之間存在顯著相關(guān)性(P0.05);CXCL16、IP-10、MIG和YKL40與BVAS評分之間存在顯著相關(guān)性(P0.05);CXCL16、GCP-2、HCC-4、I-TAC、MIG、SCF及YKL40與TNF-α水平之間存在顯著相關(guān)性(P0.05);僅GCP-2與血清補體C3水平之間存在顯著相關(guān)性(P0.05)。3、進(jìn)一步通過Kaplan-Meier生存分析顯示:高CXCL16組患者腎臟累積生存率明顯低于低CXCL16組(83.3%vs.27.8%,Log-Rank=10.938,P=0.001);高CTACK組患者腎臟累積生存率明顯低于低CTACK組(72.2%vs.38.9%,Log-Rank=3.938,P=0.047);高M(jìn)IP-1δ組患者腎臟累積生存率明顯低于低MIP-1δ組(77.8%vs.33.3%,Log-Rank=7.000,P=0.008);高YKL40組AAV患者的腎臟累積生存率顯著低于低YKL40組(72.2%vs.38.9%,Log-Rank=3.938,P=0.047),其他因子高、低水平組的腎臟累積生存率無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論1、趨化因子MPIF-1、CXCL16、HCC-4、YKL40、GCP-2、I-TAC、MIG、BCA-1、SCF、CTACK、MIP-1δ及IP-10在AAV血清中水平明顯升高,這些差異性因子的發(fā)現(xiàn),為進(jìn)一步探討AAV的發(fā)病機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。2、CXCL16、CTACK、MIP-1δ及YKL40有望成為判斷AAV預(yù)后的新型血清學(xué)標(biāo)志物。
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【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R593.2

【參考文獻(xiàn)】

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1 蔡娟;王衛(wèi)黎;黃鑫;王淵;唐莎;張靜波;;抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎患者白細(xì)胞介素18的水平及意義[J];臨床腎臟病雜志;2015年09期

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本文編號：2193320