本文選題：糖尿病腎病 + mTOR信號通路��； 參考：《廣州醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：目的:糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常見最嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一,目前發(fā)病機(jī)理尚在研究當(dāng)中,臨床治療效果甚不理想,如能闡明糖尿病腎臟損害的發(fā)生機(jī)制對糖尿病腎病的防治具有無可厚非的臨床指導(dǎo)意義。羅格列酮(Rosiglitazone)屬噻唑烷酮類化合物(Thiazolidinediones TZD)為人工合成PPARγ(過氧化物酶體增殖物激活受體γ)激動劑(配體),也是一類新型胰島素增敏劑。羅格列酮能與PPARγ(受體)競爭性的結(jié)合,然后活化,產(chǎn)生PPARγ激動劑的生理作用。國外研究者發(fā)現(xiàn),在細(xì)胞水平上分析,PPARγ激活與糖尿病腎病的保護(hù)作用具有密不可分的聯(lián)系,機(jī)制正在研究當(dāng)中。自噬(autophagy)是保護(hù)并維護(hù)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定的一種機(jī)制,不僅能清除細(xì)胞中損傷或衰老細(xì)胞器及生物大分子,還能在哺乳動物代謝分解過程中,破壞的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的降低,維護(hù)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定。高血糖和其他糖尿病引起的蛋白質(zhì)累積和細(xì)胞器破壞的代謝變化是糖尿病腎病發(fā)展高度相關(guān)的。最近的研究表明,在糖尿病條件下,器官功能障礙的惡化和糖尿病腎病是通過細(xì)胞內(nèi)壓力刺激的自噬反應(yīng)引起營養(yǎng)過剩導(dǎo)致營養(yǎng)狀態(tài)的改變發(fā)生的。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(The mammalian target of rapamycin,mTOR)是整合細(xì)胞內(nèi)外各種信號調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與代謝的中心信號分子。通過mTOR與其他分子形成的復(fù)合物受胰島素、氨基酸、葡萄糖、能量、生長因子、缺氧和應(yīng)激等細(xì)胞內(nèi)外的各種刺激的影響,調(diào)節(jié)生理過程,如蛋白質(zhì)翻譯、脂類合成、線粒體能量代謝和細(xì)胞生長增殖等,而mTOR處于細(xì)胞內(nèi)生命活動的中心調(diào)控地位。已有研究表明PPARγ可以通過調(diào)控mTOR-自噬信號通路維持關(guān)節(jié)軟骨代謝平衡,那么PPARγ是否也是通過調(diào)控mTOR-自噬信號通路在DN中發(fā)揮作用?本實(shí)驗(yàn)中,我們建立了2型糖尿病腎病大鼠模型,研究了mTOR和自噬的作用,探討了糖尿病腎病的作用機(jī)制,采用羅格利酮和雷帕霉素兩種藥物,來探討對糖尿病腎病的影響,對糖尿病腎病的治療方法,找到了新的路徑。方法:(1)將大鼠分為糖尿病組和正常對照組,2型糖尿病腎病模型的造模,注射一定量的佐鏈脲菌素(STZ),然后在第8周后處死大鼠,分析一般情況、血尿生化、病理改變以及自噬活性和mTOR信號通路的變化情況。(2)分別用羅格列酮和雷帕霉素對糖尿病造模成功后第8周開始進(jìn)行干預(yù)。通過測血糖、血脂、腎功能、尿微量白蛋白(Mau)觀察干預(yù)8周后的大鼠。光鏡顯微鏡觀察腎小球形態(tài)。Western blot方法觀察腎臟LC3及PS6表達(dá)。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。結(jié)果:(1)通過糖尿病造模成功的大鼠,我們可以發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白增加和光鏡中腎小球肥大,系膜膜細(xì)胞增生、系膜基質(zhì)增多;Western blot發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腎組織的自噬活性明顯降低,表現(xiàn)為LC3A/B降低;mTOR被激活,表現(xiàn)P-S6水平升高。(2)兩組藥物對糖尿病模型大鼠進(jìn)行干預(yù)后發(fā)現(xiàn):羅格列酮干預(yù)不僅能增強(qiáng)自噬活性,而且還能抑制mTOR信號通路。雷帕霉素干預(yù)同樣不僅能通過LC3A/B升高來增強(qiáng)總的自噬活性,而且也能抑制mTOR信號通路,但是雷帕霉素干預(yù)對減輕腎臟損傷的作用不明顯。討論:(1)糖尿病大鼠腎組織,mTOR激活,自噬功能降低。(2)羅格列酮干預(yù)后抑制mTOR,增強(qiáng)自噬活性,延緩糖尿病腎病進(jìn)展。(3)雷帕霉素干預(yù)后,雖然自噬活性增強(qiáng),但糖尿病大鼠腎臟保護(hù)作用不明顯,說明不僅有mTOR的參與,還有其他機(jī)制參與。本研究探索了羅格列酮對糖尿病腎病發(fā)生中的作用機(jī)制,提出了羅格列酮保護(hù)糖尿病腎病是通過調(diào)控mTOR-自噬信號通路的新理論,對糖尿病腎病的防治的意義非同一般。
[Abstract]:Objective : Diabetic nephropathy ( DN ) is one of the most common chronic complications in diabetic nephropathy . The results were as follows : ( 1 ) There was a significant decrease in the autophagy activity of renal tissue in diabetic rats . The results were as follows : ( 1 ) In diabetic rats , there was a significant decrease in the autophagy activity , but also inhibited the progression of diabetic nephropathy .
【學(xué)位授予單位】：廣州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.2;R692.9

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本文編號：2083125