發(fā)布時間：2016-11-29 09:50

  本文關(guān)鍵詞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在自身免疫性卵巢早衰發(fā)生發(fā)展中的作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《第三軍醫(yī)大學(xué)》 2014年

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在自身免疫性卵巢早衰發(fā)生發(fā)展中的作用

東亞君  

【摘要】：研究背景及目的： 卵巢早衰（Premature Ovarian Failure）是指女性40周歲之前因性腺功能衰竭，伴促性腺激素增高、雌激素低下，可有一系列圍絕經(jīng)的臨床表現(xiàn)，如潮熱、多汗、不孕等癥狀[1]。40歲以下女性的發(fā)病率約為1%,在30歲以下女性的發(fā)病率約為0.1%，在20歲以下女性的發(fā)病率約為0.01%[2]。POF患者不僅生育力低下，且易提前出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、心血管疾病及帕金森等并發(fā)癥，癌癥相關(guān)發(fā)病率增高1.29倍，合并自身免疫系統(tǒng)疾病增高1.56倍，死亡率高達普通人群的兩倍。因此，對卵巢早衰的研究越來越受到臨床關(guān)注。 目前，POF病因和發(fā)病機制仍不十分清楚[3]。染色體變異，自身免疫、代謝異�；蛩幬镒饔�、放射損害、病毒感染等因素可能與POF的發(fā)生有關(guān)[4]。自1968年有學(xué)者提出POF與自身免疫性疾病有關(guān)，迄今認(rèn)為30%的病因與自身免疫調(diào)節(jié)異常相關(guān)[5].而自身免疫性卵巢疾�。ˋutoimmune ovarian disease AOD）可能是POF發(fā)病的免疫學(xué)機制[6]，AOD疾病的病理學(xué)表現(xiàn)為炎性細(xì)胞對卵巢內(nèi)卵泡及間質(zhì)的侵潤，致使卵巢結(jié)構(gòu)紊亂，卵泡缺失，閉鎖。新生期第2-5天切除易感品系小鼠胸腺可以誘導(dǎo)AOD的發(fā)生。胸腺是CD4+T淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育和成熟的場所，胸腺來源的具有免疫抑制作用的CD4+CD25+T,稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells Treg）能夠調(diào)節(jié)天然和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，參與免疫負(fù)調(diào)節(jié)和免疫耐受,對機體免疫環(huán)境的穩(wěn)定起到重要作用。因此探討CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells,Treg）在自身免疫性卵巢疾�。ˋutoimmune ovarian disease AOD）的發(fā)病機制十分重要，為人類POF的診斷、發(fā)病機制及其治療方法提供線索。 研究方法 出生第3天乳鼠行胸腺摘除術(shù)（Thymectomized on day3of life，D3tx）建立D3tx組和假手術(shù)組，免疫組織化學(xué)觀察小鼠卵巢形態(tài)學(xué)改變， ELISA檢測血清性激素變化，流式細(xì)胞學(xué)檢測D3tx術(shù)后不同時期小鼠外周血Treg比例變化及AOD小鼠外周血及不同區(qū)域淋巴結(jié)中T細(xì)胞亞群和Treg細(xì)胞百分比的變化。并通過免疫磁珠分選出CD4+CD25+T細(xì)胞，過繼轉(zhuǎn)移到D3tx小鼠體內(nèi)，觀察疾病的轉(zhuǎn)歸情況。 結(jié)果 1) ELISA檢測術(shù)后5-9周小鼠血清性激素變化，結(jié)果顯示D3tx小鼠FSH明顯高于假手術(shù)組，E2、LH顯著低于假手術(shù)組。 2）免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示D3tx小鼠在術(shù)后第5周卵巢開始出現(xiàn)炎細(xì)胞的侵潤及卵泡閉鎖，隨時間的推移，炎細(xì)胞侵潤及閉鎖卵泡數(shù)目明顯增加，卵泡結(jié)構(gòu)層次更加紊亂，疾病嚴(yán)重程度逐漸加劇，到第8周時81.5%的卵巢病理表現(xiàn)為4級。 3）流式細(xì)胞檢測不同時期小鼠外周血中Treg/CD4+的比例，結(jié)果顯示D3tx小鼠術(shù)后1-2周外周血中CD4+CD25+Foxp3+/CD4+快速上升，到第2周時達到峰值，后快速下降至第3周，此后逐漸緩慢下降，至第9周時仍高于假手術(shù)組。 4）流式細(xì)胞檢測AOD小鼠外周血及不同淋巴結(jié)中T淋巴細(xì)胞亞群和Treg細(xì)胞百分比的變化，，結(jié)果顯示，AOD小鼠體內(nèi)CD3+/lymphocyte在外周血及不同淋巴結(jié)中均明顯低于假手術(shù)組，但CD4+CD25+Foxp3+/CD4+在外周血及不同淋巴結(jié)中均明顯高于假手術(shù)組。 5）經(jīng)免疫磁珠分選后，提取高純度Treg過繼轉(zhuǎn)移至術(shù)后3天的D3tx小鼠體內(nèi)，術(shù)后8周，血清性激素提示Treg過繼轉(zhuǎn)移后小鼠FSH明顯下降，E2明顯增高。卵巢切片經(jīng)免疫組織化學(xué)染色后卵巢內(nèi)可見卵泡，且卵巢區(qū)域淋巴結(jié)來源的Treg對預(yù)防AOD發(fā)生的效果更加顯著。 6）流式細(xì)胞學(xué)檢測Treg過繼轉(zhuǎn)移后小鼠外周血及不同淋巴結(jié)中T淋巴細(xì)胞亞群和Treg細(xì)胞百分比的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)過繼轉(zhuǎn)移組小鼠外周血及脾臟中CD4+CD25+Foxp3+/CD4+的比值明顯高于未過繼轉(zhuǎn)移小鼠，但在腹主動脈旁淋巴結(jié)及腹股溝淋巴結(jié)中CD4+CD25+Foxp3+/CD4+無統(tǒng)計學(xué)差異。Treg過繼轉(zhuǎn)移后小鼠與未過繼轉(zhuǎn)移組小鼠在外周血、脾臟、腹主動脈旁淋巴結(jié)及腹股溝淋巴結(jié)中CD3+/lymphocyte、CD4+/CD3+、CD8+/CD3+、CD4+/CD8+的比值均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。 結(jié)論 D3tx小鼠誘導(dǎo)的自身免疫性卵巢疾病在血清性激素及卵巢形態(tài)學(xué)改變均與人類POF相似，可以作為人類研究自身免疫性POF動物模型。AOD表現(xiàn)以T淋巴細(xì)胞持續(xù)減少為主，伴有外周血和淋巴組織中CD4+CD25+Foxp3+/CD4+比例增高及卵巢內(nèi)CD4+、Foxp3+表達上調(diào)。推測D3tx小鼠體內(nèi)CD4+CD25+Foxp3+/CD4+增高可能是外周免疫器官內(nèi)靜息的CD4+T細(xì)胞被誘導(dǎo)分化成iTreg，參與局部炎癥反應(yīng)，抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞，但是D3tx小鼠體內(nèi)增高的自身內(nèi)源性Treg可能不足以抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞增殖，則導(dǎo)致AOD的發(fā)生。過繼轉(zhuǎn)移正常雌鼠CD4+CD25+Treg至D3tx體內(nèi)，Treg的大量增加至完全能夠抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞時, AOD的發(fā)生得到有效的抑制；且卵巢區(qū)域淋巴結(jié)來源的CD4+CD25+Treg具有更強大的抑制作用，提示AOD的發(fā)病機制可能與CD4+CD25+Treg識別特異性自身卵巢抗原相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R711.75
【目錄】：

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本文編號：197592