本文選題：MetS + SNP　； 參考：《山東大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：1研究背景代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)在全球的患病率普遍上升,2000-2001年期間,MetS的患病率在中國(guó)男性為9.8%,女性為17.8%。MetS及其組分增加了心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)及 2 型糖尿病(type Ⅱ diabetes,T2DM)的風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前認(rèn)為MetS的始動(dòng)環(huán)節(jié)為胰島素抵抗,主要表現(xiàn)為糖脂代謝紊亂。MetS病因復(fù)雜,機(jī)制至今不清,由多個(gè)基因與環(huán)境因素參與其中并相互作用。影響糖脂代謝及胰島素敏感性的因素可能參與MetS的發(fā)生、發(fā)展及影響對(duì)MetS組分的治療。細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的 DFF45 樣效應(yīng)子 3(cell-death-inducing DFF45-like effector C,CIDEC)是CIDE分子家族的一員 研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)脂肪組織完整性及脂質(zhì)代謝有重要的調(diào)節(jié)作用,且參與調(diào)控葡萄糖代謝及胰島素靶器官的胰島素敏感性。CIDEC參與抑制脂質(zhì)水解及介導(dǎo)脂肪組織分化。在不 同來源的人體細(xì)胞中過表達(dá)CIDEC可促進(jìn)細(xì)胞中大脂滴的形成及甘油三酯(triglyceride,TG)的積累。CIDEC全身性或脂肪特異性敲除促進(jìn)了肝臟脂肪沉積及高甘油二酯血癥,減少了白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)脂質(zhì)含量,及引起全身性胰島素抵抗。因此CIDEC可能參與調(diào)節(jié)與控制全身的代謝狀態(tài)。CIDEC位于染色體3p區(qū),既往報(bào)道3p 區(qū)域某些基因與MetS及T2DM的發(fā)生有關(guān)。根據(jù)以上研究結(jié)果,可推斷CIDEC可能是MetS的候選基因之一。人群研究顯示肥胖人群脂肪組織中CIDEC的表達(dá)水平較非肥胖人群降低,且體重減輕使CIDEC在WAT的表達(dá)的改變?cè)诓煌巳褐胁⒉灰恢隆２⑶褻IDEC 在WAT的表達(dá)與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的關(guān)系亦不一致,表現(xiàn)為無關(guān)或負(fù)相關(guān)。CIDEC E186X突變引起CIDEC分子羧基末端缺失,從而導(dǎo)致了某一新型部分性脂肪代謝障礙綜合征的發(fā)生。但是目前研究缺乏CIDEC基因遺傳變異與人類疾病特點(diǎn)的相關(guān)性研究,因而本研究通過病例-對(duì)照研究及縱向隨訪研究探討了CIDEC基因多態(tài)性與MetS及其組分風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。不同遺傳背景的個(gè)體對(duì)某類藥物的反應(yīng)大不相同,而個(gè)體的遺傳背景很大程度上造成了藥物效果的差別。遺傳學(xué)分支藥物遺傳學(xué)旨在研究遺傳變異與個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)之間的聯(lián)系。尋找可能的藥物遺傳學(xué)標(biāo)記,有望于用藥前預(yù)測(cè)患者對(duì)藥物的反應(yīng),從而輔助用藥方案決策,為快速有效的個(gè)體化治療提供了可能性。目前基因?qū)虻乃幬镏委煼桨高x擇在臨床主要應(yīng)用于抗腫瘤治療。心血管系統(tǒng)藥物中,除氯吡格雷藥效、華法令劑量及他汀不良反應(yīng)相關(guān)標(biāo)記外,已確定的藥物遺傳學(xué)標(biāo)記較少。MetS的病理生理機(jī)制涉及多個(gè)分子通路中基因產(chǎn)物間的相互作用,而這些分子或通路蛋白可能正是糾正MetS組分的藥物發(fā)揮作用的靶點(diǎn)。CIDEC可能參與到MetS復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制中,所以CIDEC基因多態(tài)性是否可能影響藥物對(duì)MetS組分的治療效果值得探討。并且在評(píng)價(jià)藥效時(shí),應(yīng)同時(shí)進(jìn)行藥物成本-效果分析,對(duì)比特定條件下不同藥物治療方案的優(yōu)劣,以權(quán)衡某藥物治療方案成本與效果間的平衡,促進(jìn)用藥方案經(jīng)濟(jì)有效及醫(yī)療資源合理分配,然而目前鮮有將藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究應(yīng)用于藥物遺傳學(xué)標(biāo)記的篩選與評(píng)估的報(bào)道。綜上,CIDEC基因在中國(guó)漢族人群中是否中存在多態(tài)性?CIDEC特定單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)位點(diǎn)基因多態(tài)性是否與MetS及其各組分的風(fēng)險(xiǎn)、降壓藥物效果及成本-效果存在關(guān)聯(lián)?CIDEC特定SNP位點(diǎn)基因多態(tài)性是否影響CIDEC基因及下游蛋白ATGL表達(dá)?鑒于以上問題,構(gòu)成本研究的目的。2研究目的(1)研究CIDEC基因SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479多態(tài)性在中國(guó)山東漢族人群的分布情況;(2)探討CIDEC基因多態(tài)性與MetS及其各組分之間的關(guān)聯(lián)及性別分層分析、MetS人群亞組分析兩者關(guān)聯(lián);(3)探討CIDEC基因多態(tài)性對(duì)降壓藥物效果的影響;(4)探討CIDEC基因多態(tài)性對(duì)隨訪期間醫(yī)療花費(fèi)及降壓藥物成本-效果的影響;(5)初步研究CIDEC基因SNP位點(diǎn)rs2479基因多態(tài)性對(duì)CIDEC及ATGL基因表達(dá)的影響。3研究方法3.1研究人群研究人群來自山東省城鄉(xiāng)社區(qū)中國(guó)漢族居民,包括MetS患者1064例(病例組)及健康人1099例(對(duì)照組)。根據(jù)2009年IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAS/IASO聯(lián)合聲明制定MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)。共1359名受試者參與隨訪,5年隨訪末時(shí)可隨訪到1184名受試者。分別獲取基線水平及隨訪末研究人群的信息。通過調(diào)查問卷收集一般情況,吸煙、飲酒習(xí)慣,既往史,隨訪期間接受藥物治療、醫(yī)療檢查內(nèi)容及花費(fèi)及其他醫(yī)療花費(fèi)信息。測(cè)量受試者的血壓、腰圍,根據(jù)體重與身高計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)。抽取空腹靜脈血并測(cè)定血清TG、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平。3.2 SNP位點(diǎn)選擇與檢測(cè)選擇CIDFC基因在中國(guó)北京漢族人群(Han Chinese in Beijing,CHB)中非內(nèi)含子區(qū)域最小等位基因頻率(minor allele frequency,MAF)大于5%的標(biāo)簽SNP位點(diǎn)。SNP位點(diǎn)基因分型在深圳華大基因科技服務(wù)有限公司進(jìn)行。受試者空腹靜脈全血用于提取DNA,采用Sequenom MassARRAYY(?)基因分型系統(tǒng)檢測(cè)基因多態(tài)性。3.3細(xì)胞培養(yǎng)與質(zhì)粒轉(zhuǎn)染利用 pHB-CMVIE-ZsGreen-Puro 基因載體構(gòu)建 CIDEC 基因 SNP 位點(diǎn) rs2479 G等位基因(野生型)與A等位基因(突變型)重組過表達(dá)質(zhì)粒,CIDEC基因由CMVIE啟動(dòng)子調(diào)控表達(dá)。以高糖培養(yǎng)基培養(yǎng)HEK293T細(xì)胞,分為4組:對(duì)照組、空載體組、野生型質(zhì)粒過表達(dá)組、突變型質(zhì)粒過表達(dá)組。分別以1.6μg/mL濃度將空載體、野生型質(zhì)粒、突變型質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入細(xì)胞培養(yǎng)板中HEK293T細(xì)胞內(nèi)并培養(yǎng)細(xì)胞。3.4 實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)提取細(xì)胞總RNA,以逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)、實(shí)時(shí)定量熒光PCR檢測(cè)CIDEC mRNA水平。3.5免疫印跡檢測(cè)通過提取細(xì)胞總蛋白,SDS-PAGE凝膠電泳,電轉(zhuǎn)膜,蛋白封閉,一抗、二抗結(jié)合反應(yīng),顯色反應(yīng)檢測(cè)目的蛋白的表達(dá)水平。3.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用卡方檢驗(yàn)比較分類變量資料組間差異。采用單因素方差分析、配對(duì)t檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較連續(xù)型數(shù)值變量資料組間差異。采用二元Logistic回歸分析MetS及其各組分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素。采用擬和優(yōu)度卡方檢驗(yàn)計(jì)算基因型分布是否符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。采用多因素線性回歸分析SNP位點(diǎn)基因多態(tài)性對(duì)MetS各組分5年隨訪變化量的獨(dú)立影響,以及對(duì)降壓藥單藥降壓效果及對(duì)隨訪期間各項(xiàng)平均醫(yī)療花費(fèi)的影響。醫(yī)療花費(fèi)根據(jù)消費(fèi)期間消費(fèi)者價(jià)格指數(shù)進(jìn)行通貨膨脹轉(zhuǎn)換,以美元(U.S.dollar,USD)作為單位。計(jì)算不同基因型間成本-效果比(cost-effectiveness ratio,CER)及增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)。雙側(cè)截尾P值小于 0.05時(shí)判定差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4結(jié)果4.1受試者基線性別及年齡構(gòu)成情況共2163名受試者納入研究,其中男性占42.0%,女性占58.0%。人群年齡主要集中于45-54歲,其中男性、女性年齡分別主要集中于55-64、45-54歲。女性與男性比例隨年齡增長(zhǎng)而逐步下降。對(duì)照組與MetS組性別及年齡構(gòu)成與整體人群相似。4.2對(duì)照組與MetS組基線臨床特征比較平均年齡與性別比例在對(duì)照組與MetS組中的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組相比,MetS 組 BMI、腰圍、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、TG、TC、LDL-C、FPG 及飲酒率均顯著升高,HDL-C、吸煙率顯著降低(P均0.001)。4.3 SNP位點(diǎn)檢測(cè)SNP位點(diǎn)rsl053239、rs2479的次要等位基因分別為C、A,MAF分別為0.409、0.261。兩個(gè)SNP位點(diǎn)在整體人群、對(duì)照組及MetS組的基因型頻率分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。4.4對(duì)照組與MetS組不同基因型間基線臨床特征比較對(duì)于SNP位點(diǎn)rsl053239,MetS組中,與CG基因型攜帶者相比,CC基因型攜帶者腰圍增加,與GG基因型攜帶者相比,CG基因型攜帶者SBP升高(P均0.01)。對(duì)于SNP位點(diǎn)rs2479,對(duì)照組中,與GG基因型攜帶者相比,AG基因型攜帶者SBP、HDL-C降低(P均0.05);MetS組中,與AG及AA基因型攜帶者相比,GG基因型攜帶者FPG降低(P均0.01)。4.5對(duì)照組與MetS組SNP位點(diǎn)基因型頻率與等位基因頻率比較SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479基因型及等位基因頻率在對(duì)照組與MetS組間的分布均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4.6 MetS各組分分組后SNP位點(diǎn)基因型頻率與等位基因頻率比較根據(jù)MetS各組分診斷標(biāo)準(zhǔn)將分別將整體人群按腰圍、血壓、TG、HDL-C、FPG分為正常組與異常組。SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479基因型及等位基因頻率在腰圍、血壓、TG、HDL-C正常組與異常組間的分布均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SNP位點(diǎn)rs1053239 GG、CG、CC 3種基因型頻率在FPG正常組與升高組間的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P = 0.027);與FPG正常組相比,FPG升高組G等位基因頻率降低,C等位基因頻率升高(P= 0.014)。SNP位點(diǎn)rs2479 GG、AG、AA 3種基因型頻率在FPG正常組與升高組間的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.001);與FPG正常組相比,FPG升高組G等位基因頻率降低,A等位基因頻率升高(P0.001)。4.7 SNP 位點(diǎn) rs1053239、rs2479 與 MetS 風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系以性別、年齡、吸煙、飲酒、SNP位點(diǎn)基因型為自變量,MetS為因變量,進(jìn)行逐步Logistic回歸,在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下,SNP位點(diǎn)rs1053239基因型、rs2479基因型均未進(jìn)入回歸模型。4.8 MetS各組分危險(xiǎn)因素的篩選分別以腰圍增加、血壓升高、TG升高、HDL-C降低、FPG升高為因變量,以性別、年齡、吸煙、飲酒、MetS其他組分、SNP位點(diǎn)rs1053239基因型或rs2479基因型為自變量進(jìn)行逐步Logistic回歸。SNP位點(diǎn)rs1053239基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以腰圍、血壓、TG、HDL-C、FPG為因變量的回歸模型。SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以腰圍、血壓、TG、HDL-C為因變量的回歸模型,在共顯性(OR1.258[95%C.I.1.073-1.476],P=0.005)、顯性(1.353[1.098-1.666],P= 0.004)遺傳模型下增加 FPG升高的風(fēng)險(xiǎn)。4.9性別分層分析SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479對(duì)MetS及其各組分風(fēng)險(xiǎn)的影響男性或女性受試者對(duì)照組與MetS組基線臨床特征、對(duì)照組與MetS組不同基因型間基線臨床特征、對(duì)照組與MetS組SNP位點(diǎn)基因型頻率與等位基因頻率、MetS各組分分組后SNP位點(diǎn)基因型頻率與等位基因頻率、SNP位點(diǎn)與MetS及其各組分風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系均與整體人群相似,其中SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性(1.332[1.037-1.712],P=0.025)遺傳模型下增加男性FPG升高的風(fēng)險(xiǎn),在共顯性(1.353[1.095-1.672],P=0.005)、顯性(1.496[1.134-1.973],P= 0.004)遺傳模型下增加女性FPG升高的風(fēng)險(xiǎn)。4.10 MetS人群SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479對(duì)MetS各組分風(fēng)險(xiǎn)的影響MetS人群MetS各組分分組后SNP位點(diǎn)基因型頻率與等位基因頻率、SNP位點(diǎn)與MetS各組分風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系均與整體人群相似,其中SNP位點(diǎn)rs1053239基因型在共顯性(1.322[1.102-1.585],P=0.003)、顯。性(1.505[1.150-1.970],P= 0.003)遺傳模型下增加MetS人群FPG升高的風(fēng)險(xiǎn),SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性(1.671[1.360-2.052],P0.001)、顯性(1.905[1.472-2.465],P0.001)、隱性(1.893[1.157-3.095],P=0.011)遺傳模型下增加MetS人群FPG升高的風(fēng)險(xiǎn)。4.11隨訪期間未應(yīng)用降壓、降脂、降糖藥的受試者基線與5年隨訪末臨床特征比較隨訪期間未應(yīng)用降壓、降脂、降糖藥的受試者共238例,與2007年基線相比,5年隨訪末時(shí)BMI、腰圍、SBP、DBP、TG、FPG均顯著升高(P均0.001),TC亦升高(P0.05),HDL-C顯著降低(P0.001),LDL-C亦降低(P0.05)。4.12隨訪期間未應(yīng)用降壓、降脂、降糖藥的受試者不同基因型間臨床特征5年隨訪變化量比較對(duì)于SNP位點(diǎn)rsl053239,與CG基因型攜帶者相比,CC基因型攜帶者TC增加量較大,與CG基因型攜帶者相比,GG基因型攜帶者FPG增加量較大(P均0.05)。對(duì)于SNP位點(diǎn)rs2479,與GG或AG 基因型攜帶者相比,AA基因型攜帶者TC增加量較大,LDL-C增加(P均0.01)。4.13 SNP位點(diǎn)與MetS各組分5年隨訪變化量的關(guān)系分別以腰圍、SBP、DBP、TG、HDL-C、FPG變化量為因變量,以性別、年齡、因變量基線水平、MetS其他組分變化量、SNP位點(diǎn)rs1053239基因型或rs2479基因型為自變量進(jìn)行多元逐步線性回歸。SNP位點(diǎn)rsl053239基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以腰圍、TG、HDL-C、FPG為因變量的回歸模型,在共顯性(β = 0.256,P0.001)、顯性(β = 0.244,P0.001)遺傳模型下增加SBP進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),在共顯性(β = 0.199,P0.001)、顯性(β = 0.209,P=0.001)、隱性(β = 0.129,P= 0.019)遺傳模型下增加DBP進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下下均未進(jìn)入以腰圍、SBP、HDL-C、FPG為因變量的回歸模型,在共顯性(β = 0.176,P=0.002)、顯性(β = 0.188,P=0.003)、隱性(β = 0.112,P= 0.038)遺傳模型下增加DBP進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),在共顯性(β = 0.187,P=0.002)、顯性(β = 0.216,P0.001)遺傳模型下增加TG進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。4.14隨訪期間應(yīng)用降壓藥單藥的受試者基線與5年隨訪末臨床特征比較隨訪期間應(yīng)用降壓藥單藥的受試者共362例,與2007年基線相比,5年隨訪末時(shí)SBP、DBP、TG、HDL-C、LDL-C均顯著降低(P均0.001)。4.15隨訪期間應(yīng)用降壓藥單藥的受試者不同基因型間降壓效果比較隨訪期間應(yīng)用針對(duì)血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)的降壓藥單藥的受試者共109例。對(duì)于SNP位點(diǎn)rs1053239,用藥后GG基因型攜帶者SBP、DBP升高,C等位基因攜帶者SBP、DBP均顯著降低(P均0.001):對(duì)于 SNP位點(diǎn)rs2479,用藥后GG基因型攜帶者SBP降低,DBP升高,與GG基因型攜帶者相比,A等位基因攜帶者SBP、DBP均顯著降低(P均0.001)。隨訪期間應(yīng)用鈣通道阻斷劑(calcium channel blockers,CCB)單藥的受試者共114 例。對(duì)于SNP 位點(diǎn)rs1053239,與GG基因型攜帶者相比,C等位基因攜帶者用藥后SBP、DBP均降低(P均0.05);對(duì)于SNP位點(diǎn)rs2479,用藥后SBP、DBP的變化景在GG基因型攜帶者與A等位基因攜帶者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪期間應(yīng)用利尿劑單藥的受試者共139例。對(duì)于SNP位點(diǎn)rs1053239,用藥后SBP、DBP的變化量在GG基因型攜帶者與C等位基因攜帶者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)于SNP位點(diǎn)rs2479,與GG基因型攜帶者相比,A等位基因攜帶者用藥后SBP、DBP的減少量均較大(P均0.05)。4.16 SNP位點(diǎn)與針對(duì)AngⅡ的降壓藥降壓效果的關(guān)系在隨訪期間應(yīng)用針對(duì)AngⅡ的降壓藥單藥的人群中,分別以SBP、DBP變化量為因變量,以性別、年齡、吸煙、飲灑、MetS各組分基線水平、SNP位點(diǎn)rs1053239基因型或rs2479基因型為自變量進(jìn)行多元逐步線性回歸。SNP位點(diǎn)rs1053239 基因型在共顯性(β =-0.401,P0.001)、顯性(β =-0.400,P0.001)、隱性(β =-0.361,P0.001)遺傳模型下下促進(jìn)針對(duì)AngⅡⅡ的降壓藥降低SBP 的程度,在共顯性((β =-0.545,P0.001)、顯性(β =-0.331,,P=0.001)、隱性(β =-0.229,P = 0.015)遺傳模型下促進(jìn)針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低DBP的程度。SNP 位點(diǎn) rs2479 基因型在共顯性(β =-0.459,P0.001)、顯性(β =-0.453,P0.001)遺傳模型下促進(jìn)針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低SBP的程度,在共顯性(β =-0.454,,P0.001)、顯性(β =-0.445,P0.001)遺傳模型下促進(jìn)針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低DBP的程度。4.17 SNP位點(diǎn)與CCB降壓效果的關(guān)系在隨訪期間應(yīng)用CCB單藥的人群中,分別以SBP、DBP變化量為因變量,以性別、年齡、吸煙、飲酒、MetS各組分基線水平、SNP位點(diǎn)rs1053239基因型或rs2479基因型為自變量進(jìn)行多元逐步線性回歸。SNP位點(diǎn)rs1053239基因型在共顯性(β = 0.241,P= 0.003)、顯性(β = 0.274,P= 0.003)遺傳模型下抑制CCB降低 SBP 的程度,在共顯性(β = 0.282,P0.001)、隱性(β = 0.245,P0.001)遺傳模型下抑制CCB降低DBP的程度。SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以SBP為因變量的回歸方程,在共顯性(β = 0.170,P =0.004)、隱性((β = 0.197,P0.001)遺傳模型下抑制CCB降低DBP的程度。4.18 SNP位點(diǎn)與利尿劑降壓效果的關(guān)系在隨訪期間應(yīng)用利尿劑單藥的人群中,分別以SBP、DBP變化量為因變量,以性別、年齡、吸煙、飲酒、MetS各組分基線水平、SNP位點(diǎn)rs1053239基因型或rs2479基因型為自變量進(jìn)行多元逐步線性回歸。SNP位點(diǎn)rs1053239基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以SBP、DBP為因變量的回歸方程。SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以SBP為因變量的回歸方程,在顯性(β =-0.146,P=0.048)遺傳模型下促進(jìn)利尿劑降低DBP的程度。4.19隨訪期間受試者不同基因型間各項(xiàng)平均醫(yī)療花費(fèi)比較對(duì)于SNP位點(diǎn)rs1053239及rs2479,平均醫(yī)療總花費(fèi),檢查平均花費(fèi),藥物平均花費(fèi),藥物花費(fèi)中屬于降壓、降脂、降糖藥所用平均花費(fèi)在各基因型間的差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4.20 SNP位點(diǎn)與5年隨訪期間各項(xiàng)平均醫(yī)療花費(fèi)的關(guān)系分別以藥物平均花費(fèi),檢查平均花費(fèi),降壓藥、降脂藥、降糖藥平均花費(fèi)為因變量,以性別、年齡、MetS各組分基線水平、SNP位點(diǎn)rs1053239基因型或rs2479基因型為自變量進(jìn)行多元逐步線性回歸。SNP位點(diǎn)rs1053239基因型在隱性遺傳模型下減少藥物平均花費(fèi)(β =-0.057,P=0.038)及增加檢查平均花費(fèi)(β = 0.049,P=0.034),在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以降壓藥、降脂藥、降糖藥平均花費(fèi)為因變量的回歸方程。SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以藥物平均花費(fèi),檢查平均花費(fèi),降壓藥、降糖藥平均花費(fèi)為因變量的回歸方程,在共顯性((β = 0.141,P=0.006)、顯性((β = 0.124,P=0.019)、隱性((β = 0.097,P = 0.024)遺傳模型下增加降脂藥平均花費(fèi)。4.21 SNP位點(diǎn)對(duì)應(yīng)用降壓藥單藥CER的影響對(duì)于SNP位點(diǎn)rs1053239,高血壓患者應(yīng)用針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低SBP、DBP的CER在GG基因型攜帶者中為121USD/mmHg、296USD/mmHg,在C等位基因攜帶者中為-65USD/mmHg、-119USD/mmHg;應(yīng)用CCB劑降低SBP、DBP的CER在GG基因型攜帶者中為-97USD/mmHg、-165USD/mmHg,在C等位基因攜帶者中為-26USD/mmHg、-39USD/mmHg;應(yīng)用利尿劑降低SBP、DBP的CER在GG基因型攜帶者中為-58USD/mmHg、-97USD/mmHg,在C等位基因攜帶者中為-56USD/mmHg、-71USD/mmHg。對(duì)于SNP位點(diǎn)rs2479,高血壓患者應(yīng)用針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低SBP、DBP的CER在GG基因型攜帶者中為-9676USD/mmHg、1668USD/mmHg,在 A 等位基因攜帶者中為-77USD/mmHg、-119USD/mmHg;應(yīng)用CCB降低SBP、DBP的CER在GG基因型攜帶者中為-26USD/mmHg、-46USD/mmHg,在A等位基因攜帶者中為-53USD/mmHg、-60USD/mmHg;應(yīng)用利尿劑降低SBP、DBP的CER在GG基因型攜帶者中為-93USD/mmHg、-122USD/mmHg,在 A 等位基因攜帶者可為-35USD/mmHg、-51USD/mmHg。4.22 SNP位點(diǎn)對(duì)應(yīng)用降壓藥單藥ICER的影響對(duì)于SNP位點(diǎn)rs1053239,較隨訪期間未應(yīng)用降壓藥,高血壓患者應(yīng)用針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低SBP、DBP的ICER在GG基因型攜帶者中為-47USD/mmHg、-140USD/mmHg,在 C 等位基因攜帶者中為-21USD/mmHg、-47USD/mmHg;應(yīng)用CCB降低SBP、DBP的ICER在GG基因型攜帶者中為-12USD/mmHg、-31USD/mmHg,在C等位基因攜帶者可為-9USD/mmHg、-17USD/mmHg;應(yīng)用利尿劑降低SBP、DBP的ICER在GG基因型攜帶者中為-15USD/mmHg、-35USD/mmHg,在 C 等位基因攜帶者中為-14USD/mmHg、-28USD/mmHg。對(duì)于SNP位點(diǎn)rs2479,較隨訪期間未應(yīng)用降壓藥,高血壓患者應(yīng)用針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低 SBP、DBP 的 ICER 在 GG 基因型攜帶者可為-30USD/mmHg、-91USD/mmHg,在A等位基因攜帶者中為-24USD/mmHg、-47USD/mmHg;應(yīng)用CCB降低SBP、DBP的ICER在GG基因型攜帶者中為-9USD/mmHg、-22USD/mmHg,在A等位基因攜帶者中為-10USD/mmHg、-19USD/mmHg;應(yīng)用利尿劑降低SBP、DBP的ICER在GG基因型攜帶者中為-17USD/mmHg、-40USD/mmHg,在A等位基因攜帶者中為-12USD/mmHg、-23USD/mmHg。4.23 SNP位點(diǎn)rs2479對(duì)CIDEC及ATGL基因表達(dá)的影響向HEK293T細(xì)胞轉(zhuǎn)染CIDEC rs2479多態(tài)性位點(diǎn)野生型與突變型過表達(dá)質(zhì)粒,CIDEC mRNA水平在野生型與突變型過表達(dá)組無明顯差異,與野生型過表達(dá)組相比,突變型過表達(dá)組的CIDEC蛋白白水平降低,ATGL蛋白水平升高。5結(jié)論(1)中國(guó)漢族人群中存在CIDEC基因SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479多態(tài)性;(2)SNP位點(diǎn)rs1053239多態(tài)性與MetS及其各組分風(fēng)險(xiǎn)無關(guān),rs2479 A等位基因是FPG升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且此關(guān)聯(lián)在男性與女性中及MetS人群中相似,rs2479多態(tài)性與MetS及其其他組分風(fēng)險(xiǎn)無關(guān);(3)SNP位點(diǎn)rs1053239 C等位基因與高血壓進(jìn)展獨(dú)立相關(guān),rs2479 A等位基因與DBP升高及高甘油三酯血癥進(jìn)展獨(dú)立相關(guān);(4)SNP位點(diǎn)rs1053239 C等位基因及rs2479 A等位基因預(yù)示針對(duì)AngⅡ的降壓藥良好的降壓效果及成本-效果;(5)SNP位點(diǎn)rs1053239 C等位基因預(yù)示較低的藥物花費(fèi)及較高的檢查花費(fèi),rs2479 A等位基因預(yù)示較高的降脂藥花費(fèi);(6)SNP位點(diǎn)rs2479 A等位基因使CIDEC蛋白表達(dá)水平降低,并可促進(jìn)ATGL表達(dá)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R589

【參考文獻(xiàn)】

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1 王淼,王薇,趙冬,吳桂賢,劉靜,孫佳藝,劉軍,劉颯,秦蘭萍,吳兆蘇;北京地區(qū)青年人群心血管病危險(xiǎn)因素10年變化趨勢(shì)[J];心肺血管病雜志;2005年02期

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本文編號(hào)：1898615