本文選題：GPR97　切入點：BDP　出處：《華東師范大學》2015年碩士論文

【摘要】：多發(fā)性硬化癥(MS)是一種炎癥性疾病,特點是免疫介導的中樞神經系統(tǒng)的髓鞘脫失和神經退行性病變。目前認為MS與遺傳、環(huán)境和免疫因素均有相關性,由于其致病原因多樣,因此MS的發(fā)病機理仍然不是很清楚。目前市場上MS的治療藥物主要是糖皮質激素類藥物和干擾素p等,絕大部分藥物都只是起到一些緩解作用。EAE (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis)是MS的經典動物模型,EAE的病理特征與MS很相似,現(xiàn)在被廣泛應用于MS機制研究及臨床藥物初步篩選。G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)是最大的一類跨膜受體蛋白家族,在人體800多個GPCR中有200多個是潛在的藥物靶標。目前已經有文獻報道許多GPCRs與MS或EAE的發(fā)生和發(fā)展有關系,可以作為該種疾病的藥物靶點。GPR97屬于粘附性G蛋白偶聯(lián)受體家族,在多種免疫細胞如樹突狀細胞、嗜中性細胞、嗜酸性細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞等細胞上表達。已有實驗證明一種糖皮質激素二丙酸倍氯米松(BDP)是它的激動劑,可以結合GPR97并激活Gao而介導生物學功能。本實驗室前期的研究結果發(fā)現(xiàn)GPR97敲除以后可以加重EAE的發(fā)生,并且GPR97基因的缺失可以增強DCs的生物學功能。為了研究GPR97的配體BDP是否對EAE具有治療作用,我們利用MOG35-55多肽和弗氏佐劑免疫野生型C57BL/6小鼠制備EAE模型,在發(fā)病起始第8天時皮下注射BDP進行治療研究,通過分析發(fā)病小鼠的臨床評分、脊髓組織的病理組織切片及相關免疫學指標的檢測來判定BDP對EAE小鼠發(fā)病的影響。結果表明：BDP治療組最高臨床評分和累計臨床評分均低于未治療組,BDP治療小鼠的脊髓中炎性細胞的浸潤和脫髓鞘都有一定程度的減輕,脾和淋巴結細胞中炎癥因子的表達水平降低。MOG特異性T細胞增殖水平、脾細胞中Th1、Th17數量及DCs細胞表面分子的表達水平也明顯低于未治療組。通過這些實驗初步證明BDP對EAE具有一定的治療作用,而且對EAE小鼠脾細胞中DCs表面分子的表達具有一定的抑制作用。為了進一步探究BDP影響EAE發(fā)病的機理,我們制備了骨髓來源的DCs并以其為靶細胞,檢測了BDP處理對DCs的細胞因子分泌譜、表面分子的表達、抗原遞呈能力、誘導Th的分化等生物學功能的影響。FQ-PCR和ELISA的結果表明BDP處理后DCs中可檢測到更高水平的IL-6、TGF-β和IL-12 P40,而IL-10的表達水平降低；BDP處理的DC細胞表面分子CD40和CD86的表達水平下降,而且BDP可抑制DCs刺激同種異體T細胞增殖的能力和抗原遞呈功能。胞內染色結果發(fā)現(xiàn)BDP可以抑制DCs誘導CD4+T細胞向Thl和Th17細胞的分化。為了探明BDP影響DCs功能的分子基礎,利用GPR97基因缺失的DCs進行了檢測,結果顯示BDP不影響GPR97基因缺失DCs的細胞因子分泌和表面分子的表達,表明BDP是通過GPR97影響DCs的功能。為了進一步闡明BDP影響DCs功能的信號轉導途徑,對DCs功能具有重要影響作用的MAPK信號通路和NF-κB信號通路進行了檢測,Western blot檢測結果顯示BDP處理的DCs細胞中Erk和NF-κB P65磷酸化水平明顯低于未處理的DCs細胞,表明BDP可通過激活GPR97而影響了Erk和NF-κB信號通路,最終影響了DCs的生物學功能。綜上所述,BDP對EAE具有一定的治療效果,可能是通過激活GPR97進而影響Erk和NF-κB信號通路而對DCs的生物學功能具有一定的的抑制作用。該研究為探討以GPR97為靶點進行MS/EAE的治療奠定了一定的理論和實驗基礎。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R744.51

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本文編號：1679506