本文選題：GPR97　切入點(diǎn)：BDP　出處：《華東師范大學(xué)》2015年碩士論文

【摘要】：多發(fā)性硬化癥(MS)是一種炎癥性疾病,特點(diǎn)是免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘脫失和神經(jīng)退行性病變。目前認(rèn)為MS與遺傳、環(huán)境和免疫因素均有相關(guān)性,由于其致病原因多樣,因此MS的發(fā)病機(jī)理仍然不是很清楚。目前市場(chǎng)上MS的治療藥物主要是糖皮質(zhì)激素類藥物和干擾素p等,絕大部分藥物都只是起到一些緩解作用。EAE (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis)是MS的經(jīng)典動(dòng)物模型,EAE的病理特征與MS很相似,現(xiàn)在被廣泛應(yīng)用于MS機(jī)制研究及臨床藥物初步篩選。G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)是最大的一類跨膜受體蛋白家族,在人體800多個(gè)GPCR中有200多個(gè)是潛在的藥物靶標(biāo)。目前已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道許多GPCRs與MS或EAE的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)系,可以作為該種疾病的藥物靶點(diǎn)。GPR97屬于粘附性G蛋白偶聯(lián)受體家族,在多種免疫細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等細(xì)胞上表達(dá)。已有實(shí)驗(yàn)證明一種糖皮質(zhì)激素二丙酸倍氯米松(BDP)是它的激動(dòng)劑,可以結(jié)合GPR97并激活Gao而介導(dǎo)生物學(xué)功能。本實(shí)驗(yàn)室前期的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)GPR97敲除以后可以加重EAE的發(fā)生,并且GPR97基因的缺失可以增強(qiáng)DCs的生物學(xué)功能。為了研究GPR97的配體BDP是否對(duì)EAE具有治療作用,我們利用MOG35-55多肽和弗氏佐劑免疫野生型C57BL/6小鼠制備EAE模型,在發(fā)病起始第8天時(shí)皮下注射BDP進(jìn)行治療研究,通過(guò)分析發(fā)病小鼠的臨床評(píng)分、脊髓組織的病理組織切片及相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)來(lái)判定BDP對(duì)EAE小鼠發(fā)病的影響。結(jié)果表明：BDP治療組最高臨床評(píng)分和累計(jì)臨床評(píng)分均低于未治療組,BDP治療小鼠的脊髓中炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和脫髓鞘都有一定程度的減輕,脾和淋巴結(jié)細(xì)胞中炎癥因子的表達(dá)水平降低。MOG特異性T細(xì)胞增殖水平、脾細(xì)胞中Th1、Th17數(shù)量及DCs細(xì)胞表面分子的表達(dá)水平也明顯低于未治療組。通過(guò)這些實(shí)驗(yàn)初步證明BDP對(duì)EAE具有一定的治療作用,而且對(duì)EAE小鼠脾細(xì)胞中DCs表面分子的表達(dá)具有一定的抑制作用。為了進(jìn)一步探究BDP影響EAE發(fā)病的機(jī)理,我們制備了骨髓來(lái)源的DCs并以其為靶細(xì)胞,檢測(cè)了BDP處理對(duì)DCs的細(xì)胞因子分泌譜、表面分子的表達(dá)、抗原遞呈能力、誘導(dǎo)Th的分化等生物學(xué)功能的影響。FQ-PCR和ELISA的結(jié)果表明BDP處理后DCs中可檢測(cè)到更高水平的IL-6、TGF-β和IL-12 P40,而IL-10的表達(dá)水平降低；BDP處理的DC細(xì)胞表面分子CD40和CD86的表達(dá)水平下降,而且BDP可抑制DCs刺激同種異體T細(xì)胞增殖的能力和抗原遞呈功能。胞內(nèi)染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)BDP可以抑制DCs誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞向Thl和Th17細(xì)胞的分化。為了探明BDP影響DCs功能的分子基礎(chǔ),利用GPR97基因缺失的DCs進(jìn)行了檢測(cè),結(jié)果顯示BDP不影響GPR97基因缺失DCs的細(xì)胞因子分泌和表面分子的表達(dá),表明BDP是通過(guò)GPR97影響DCs的功能。為了進(jìn)一步闡明BDP影響DCs功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,對(duì)DCs功能具有重要影響作用的MAPK信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路進(jìn)行了檢測(cè),Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示BDP處理的DCs細(xì)胞中Erk和NF-κB P65磷酸化水平明顯低于未處理的DCs細(xì)胞,表明BDP可通過(guò)激活GPR97而影響了Erk和NF-κB信號(hào)通路,最終影響了DCs的生物學(xué)功能。綜上所述,BDP對(duì)EAE具有一定的治療效果,可能是通過(guò)激活GPR97進(jìn)而影響Erk和NF-κB信號(hào)通路而對(duì)DCs的生物學(xué)功能具有一定的的抑制作用。該研究為探討以GPR97為靶點(diǎn)進(jìn)行MS/EAE的治療奠定了一定的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R744.51

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本文編號(hào)：1679506