發(fā)布時間：2018-03-20 11:22

  本文選題：1型糖尿病　切入點：系統(tǒng)生物學(xué)　出處：《東北師范大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：1型糖尿病是由T細(xì)胞介導(dǎo)的以胰島β細(xì)胞特異性損傷為特征的自身免疫疾病。1型糖尿病的各個階段都有大量炎癥細(xì)胞因子參與,浸潤胰島的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎癥細(xì)胞因子,這些炎癥細(xì)胞因子可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡和胰島素分泌缺陷,進(jìn)而在1型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。1型糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程涉及多種分子功能和生物學(xué)過程,研究與這些分子功能和生物學(xué)過程相關(guān)的基因表達(dá)模式及其相互作用關(guān)系,對于揭示1型糖尿病發(fā)生機制以及抗1型糖尿病藥物研發(fā)等都具有重要意義。雖然通過傳統(tǒng)生物學(xué)實驗可以準(zhǔn)確地檢測出蛋白質(zhì)的分布與表達(dá),但實驗效率相對較低,通常只關(guān)注某一個分子的作用機制,很難從系統(tǒng)層面綜合分析藥物分子的作用機制。然而通過基因芯片數(shù)據(jù)分析,一般可篩選出與通路相關(guān)的幾百個到幾千個差異表達(dá)的基因,從系統(tǒng)層面分析分子的作用機制。目前關(guān)于1型糖尿病發(fā)病機制的研究還是以傳統(tǒng)實驗方法為主。采用系統(tǒng)生物學(xué)方法進(jìn)行1型糖尿病發(fā)病機制研究,能夠通過正常胰島細(xì)胞和炎癥因子作用的胰島細(xì)胞基因表達(dá)與調(diào)控的差異,推斷出炎癥因子所影響的細(xì)胞通路和生物學(xué)功能,進(jìn)而闡述炎癥因子所誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞損傷和凋亡機制。隨著組學(xué)實驗技術(shù)的發(fā)展和實驗成本的降低,系統(tǒng)生物學(xué)方法目前已成為1型糖尿病發(fā)生機制和新型抗1型糖尿病藥物研究的一種主要手段。本文對炎癥因子IL-1β和IFN-γ結(jié)合處理的胰島β細(xì)胞和正常胰島β細(xì)胞的基因芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析,篩選出各個時間點的差異表達(dá)基因,并對差異基因進(jìn)行通路富集分析,發(fā)現(xiàn)炎癥因子IL-1β和IFN-γ主要通過細(xì)胞周期阻滯、DNA損傷以及i NOS-NO等途徑誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡和胰島素分泌功能障礙。并通過上游調(diào)控分析發(fā)現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子mi R-21被顯著抑制。由于mi R-21具有抑制IFN-γ誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡的作用,因此,本文預(yù)測mi R-21可能在炎癥因子誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用。最后,本文通過對差異表達(dá)基因的GO功能聚類和IPA通路分析,構(gòu)建了基于通路分析的炎癥因子誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡的機制模型,并通過進(jìn)一步的文獻(xiàn)查閱論證了模型的正確性。
[Abstract]:Type 1 diabetes mellitus (TDM) is an autoimmune disease characterized by islet 尾 cell-specific damage mediated by T cells. 1. Type 1 diabetes mellitus has a large number of inflammatory cytokines involved in each stage of diabetes, and infiltrates macrophages in the islets. Immune cells such as lymphocytes produce a large number of inflammatory cytokines that induce apoptosis and insulin secretion defects in islet beta cells. Then it plays an important role in the occurrence and development of type 1 diabetes mellitus. 1 the process of occurrence and development of type 1 diabetes mellitus involves a variety of molecular functions and biological processes. To study gene expression patterns and their interactions related to these molecular functions and biological processes, It is of great significance to reveal the pathogenesis of type 1 diabetes and the development of anti-type 1 diabetes drugs. Although the distribution and expression of proteins can be detected accurately by traditional biological experiments, the experimental efficiency is relatively low. It is difficult to systemically analyze the mechanism of drug molecules acting on a single molecule. However, by microarray data analysis, hundreds to thousands of differentially expressed genes associated with the pathway can be screened. At present, the mechanism of type 1 diabetes mellitus is mainly studied by traditional experimental methods. The pathogenesis of type 1 diabetes mellitus is studied by system biology method. Through the differences in gene expression and regulation between normal islet cells and inflammatory cytokines, we can infer the cellular pathways and biological functions affected by inflammatory cytokines. Furthermore, the mechanism of islet 尾 cell injury and apoptosis induced by inflammatory factors was described. With the development of experimental technique and the decrease of experimental cost, Systems biology has become one of the main methods to study the pathogenesis of type 1 diabetes and the study of new anti-type 1 diabetes drugs. In this paper, islet 尾 cells and normal islet 尾 cells treated with inflammatory factor IL-1 尾 and IFN- 緯 were studied. For bioinformatics analysis, The differentially expressed genes were screened out at different time points, and the differentially expressed genes were analyzed for pathway enrichment. It was found that the inflammatory cytokines IL-1 尾 and IFN- 緯 induced apoptosis and insulin secretion dysfunction of islet 尾 cells mainly through cell cycle arrest and I NOS-NO pathway. New transcription regulators were also found by upstream regulation analysis. Mi R-21 was significantly inhibited because of the inhibitory effect of mi R-21 on the apoptosis of islet 尾 cells induced by IFN- 緯. Therefore, we predicted that miR-21 might play an important role in the apoptosis of islet 尾 cells induced by inflammatory cytokines. Finally, we analyzed the differential expression genes by go functional clustering and IPA pathway analysis. A mechanism model of islet 尾 cell apoptosis induced by inflammatory cytokines was constructed based on pathway analysis, and the correctness of the model was demonstrated by further literature review.
【學(xué)位授予單位】：東北師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R587.1

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本文編號：1638859