發(fā)布時(shí)間：2018-03-19 19:11

  本文選題：唑來(lái)膦酸　切入點(diǎn)：骨質(zhì)疏松癥　出處：《山東大學(xué)》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景骨質(zhì)疏松癥是當(dāng)下社會(huì)最常見(jiàn)的骨骼系統(tǒng)疾病,是一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。骨質(zhì)疏松的特點(diǎn)就是全身性的骨量流失、骨微結(jié)構(gòu)損傷、骨質(zhì)量降低最終導(dǎo)致脆性骨折。年齡超過(guò)50歲的約20%的女性和7%左右的男性均患有骨質(zhì)疏松癥,而其中一半的人經(jīng)歷過(guò)骨質(zhì)疏松性骨折,尤其是髖部、腕部和椎體部位的骨折。從細(xì)胞病理生理學(xué)的角度來(lái)講,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的原因是破骨細(xì)胞的功能活性超過(guò)了成骨細(xì)胞的活性。傳統(tǒng)意義上講,骨質(zhì)疏松癥被認(rèn)為是一種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(尤其是雌激素不足導(dǎo)致的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥);但是越來(lái)越多的研究證實(shí)慢性炎癥性疾病(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎、克隆恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、特定病毒感染)與骨質(zhì)疏松性骨折關(guān)系密切。臨床實(shí)踐和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥和免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的炎癥狀態(tài)之間有著緊密的聯(lián)系,例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,獲得性免疫缺陷綜合征,并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)一種更普通的炎癥狀態(tài)同樣被確認(rèn)為骨質(zhì)疏松性骨折的病理性因素,像老齡化。在所有的情況下,導(dǎo)致骨組織病變的最主要的病理機(jī)制似乎就是炎癥反應(yīng)。從這個(gè)觀點(diǎn)出發(fā),可以認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥是一種免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的疾病,發(fā)病過(guò)程是免疫激活,通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子和炎癥反應(yīng),導(dǎo)致破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性重構(gòu)和骨轉(zhuǎn)換的失調(diào)節(jié),結(jié)果就是骨吸收活動(dòng)增強(qiáng)從而產(chǎn)生骨質(zhì)疏松癥。骨組織和免疫系統(tǒng)通過(guò)復(fù)雜的自平衡網(wǎng)絡(luò)達(dá)到功能上的整體性,并且從各個(gè)方面來(lái)講,骨質(zhì)疏松癥可以被認(rèn)定為一種慢性免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的炎性疾病,因?yàn)楣琴|(zhì)疏松癥與臨床上其它多種炎性疾病有相同的臨床和生物學(xué)特征。經(jīng)過(guò)近幾年的努力,關(guān)于免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)之間相互作用的認(rèn)識(shí)得到明顯提升;早在2000年,"骨骼免疫學(xué)"就已經(jīng)被提出來(lái)了。自那時(shí)開(kāi)始,骨骼免疫學(xué)越來(lái)越得到大家的重視,此領(lǐng)域的研究也變得越來(lái)越深入。因此骨免疫學(xué)已經(jīng)明確了作為一個(gè)跨學(xué)科研究和臨床領(lǐng)域,它可以對(duì)一些臨床上常見(jiàn)病、多發(fā)病,例如骨質(zhì)疏松癥,對(duì)發(fā)病機(jī)理和臨床癥狀進(jìn)行全新的解釋。與其相關(guān)的領(lǐng)域不斷擴(kuò)大,大大豐富了其轉(zhuǎn)化領(lǐng)域的數(shù)量,尤其在臨床實(shí)踐和醫(yī)學(xué)的不同分支。骨免疫學(xué)概念的重點(diǎn)放在橋接著兩個(gè)器官系統(tǒng)的病理生理狀態(tài)的原因上,包括骨質(zhì)疏松癥、老齡化、圍絕經(jīng)期、炎性關(guān)節(jié)炎、癌癥、代謝障礙和神經(jīng)失調(diào)癥等。許多分子影響破骨細(xì)胞的骨吸收與成骨細(xì)胞的骨形成之間的平衡。成骨細(xì)胞可以分泌產(chǎn)生正性調(diào)節(jié)和負(fù)性調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞生成的因子如RANKL和OPG。破骨細(xì)胞分化由RANKL與RANK結(jié)合啟動(dòng)。成骨細(xì)胞是產(chǎn)生RANKL的主要來(lái)源,但是骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或者免疫系統(tǒng)也產(chǎn)生RANKL。通過(guò)RANKL信號(hào)通路,免疫系統(tǒng)激活后可以直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成和促進(jìn)骨吸收活性。已經(jīng)有研究證實(shí)了免疫細(xì)胞,像活化的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞,還有樹(shù)突狀細(xì)胞,都表達(dá)RANKL。甚之,RANKL刺激骨吸收活性的介質(zhì)是NFATc1,而它是免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的一個(gè)關(guān)鍵因子。定植于骨髓中的T淋巴細(xì)胞是調(diào)節(jié)骨重建的關(guān)鍵性免疫細(xì)胞,也是生理和病理?xiàng)l件下,骨細(xì)胞對(duì)甲狀旁腺激素產(chǎn)生反應(yīng)性的關(guān)鍵細(xì)胞。在炎癥性疾病或者全身性的系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)為特征的狀態(tài),像絕經(jīng)期和老齡化,破細(xì)胞骨吸收是由活化的T淋巴細(xì)胞所驅(qū)動(dòng)。然而,骨髓T細(xì)胞同樣參與骨代謝平衡過(guò)程,通過(guò)誘導(dǎo)骨形成或者與骨細(xì)胞的直接的相互作用。兩種機(jī)制牽涉其中,T細(xì)胞共刺激分子與它們骨細(xì)胞和前體細(xì)胞表面反受體的結(jié)合,成骨細(xì)胞系Wnt信號(hào)通路的活化釋放Wnt配體和細(xì)胞因子。T淋巴細(xì)胞對(duì)骨組織的作用效果最終決定于它們的活化狀態(tài)和它們特殊的基因型。不僅免疫系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)骨重建,骨組織同樣可以影響免疫系統(tǒng),主動(dòng)影響免疫細(xì)胞。相同的骨細(xì)胞可以影響甚至表現(xiàn)出許多免疫功能,就像細(xì)胞因子生產(chǎn)和抗原提呈作用。從此種意義上講,骨組織可以被認(rèn)為是一種廣義上的免疫系統(tǒng)。骨細(xì)胞分泌產(chǎn)生的細(xì)胞因子可以促使原始T細(xì)胞分化成不同的細(xì)胞系,導(dǎo)致成熟T細(xì)胞的擴(kuò)增,從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)骨代謝平衡。破骨細(xì)胞選擇性募集和活化CD8+T細(xì)胞,表達(dá)CD25和FoxP3。反過(guò)來(lái),這些CD8+T細(xì)胞抑制骨吸收,降低炎癥或者破骨細(xì)胞生成細(xì)胞因子的生成,刺激骨形成,產(chǎn)生了一個(gè)調(diào)節(jié)環(huán)路:破骨細(xì)胞和RANKL誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞,調(diào)節(jié)T細(xì)胞使破骨細(xì)胞生成的骨吸收活動(dòng)鈍化。含氮雙磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥和Paget病的藥物,還廣泛應(yīng)用于治療和預(yù)防腫瘤相關(guān)的骨骼病變。唑來(lái)膦酸是一種側(cè)鏈含有咪唑環(huán)的雙磷酸鹽,每年靜滴一次,通過(guò)抑制骨吸收來(lái)提高骨密度。唑來(lái)膦酸已經(jīng)在很多國(guó)家進(jìn)入臨床應(yīng)用,用來(lái)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥。靜脈應(yīng)用唑來(lái)膦酸后的24-36小時(shí)內(nèi)經(jīng)常出現(xiàn)發(fā)熱和全身肌肉骨骼酸痛,被稱(chēng)為急性期反應(yīng),原因可能與外周血中淋巴細(xì)胞暫時(shí)下降有關(guān)。目前已經(jīng)證實(shí)的是急性期反應(yīng)與γδT細(xì)胞的活化和致熱細(xì)胞因子的釋放有關(guān)。研究證實(shí)含氮雙磷酸鹽抑制法尼基焦磷酸合酶導(dǎo)致相鄰的單核細(xì)胞內(nèi)上游代謝產(chǎn)物聚集,包括異戊烯基焦磷酸酯等。靜脈應(yīng)用或口服含氮雙磷酸鹽會(huì)導(dǎo)致至少持續(xù)1年的γδT細(xì)胞的下降。并且證實(shí)靜脈應(yīng)用含氮雙磷酸鹽比口服用藥γδT細(xì)胞的下降的程度更明顯。近來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)哩來(lái)膦酸不僅僅影響γδT細(xì)胞,同樣影響總白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、CD+T細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞。外周血循環(huán)中γδT細(xì)胞的持續(xù)下降可能有重要的意義。γδT細(xì)胞只是外周血中1-10%CD3+T細(xì)胞,它們?cè)谏掀そM織中的表達(dá)更豐富些。外周血淋巴細(xì)胞下降也可能是唑來(lái)膦酸影響了破骨細(xì)胞的功能及影響造血干細(xì)胞的結(jié)果。Kalyan等人曾經(jīng)提出,雙磷酸鹽導(dǎo)致的下頌骨壞死是因?yàn)棣忙腡細(xì)胞細(xì)胞明顯下降引起免疫長(zhǎng)期效應(yīng)改變的結(jié)果。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果都提示骨代謝與免疫系統(tǒng)之間緊密的聯(lián)系,哩來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥可能是通過(guò)影響免疫系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮抑制骨吸收的作用。目的通過(guò)通過(guò)觀察原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者第1次、第2次靜脈滴注唑來(lái)膦酸后短時(shí)間(1～3天),及唑來(lái)膦酸作用長(zhǎng)時(shí)間后(1年)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞亞群及骨代謝標(biāo)志物的變化,探討淋巴細(xì)胞免疫系統(tǒng)在唑來(lái)膦酸抗骨質(zhì)疏松過(guò)程中的變化及意義。方法1.研究對(duì)象:選取自2015年1月起至2016年11月就診于濟(jì)南市中心醫(yī)院疼痛科的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥住院患者30例�；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)為:確診為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者;此前未應(yīng)用雙磷酸鹽藥物治療;肝功能、血清鈣離子、磷離子水平在正常范圍;肌酐清除率35ml/min。排除標(biāo)準(zhǔn):患有血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、嚴(yán)重感染、用藥前發(fā)熱的患者。唑來(lái)膦酸(密固達(dá),5mg,諾華公司)給藥方法嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行,每年靜脈滴注給藥1次(至少30分鐘以上),共用2次,治療期間所有患者同時(shí)使用鈣劑(600mg/天)和骨化三醇(0.5μg/天)作為基礎(chǔ)補(bǔ)充。2.觀察指標(biāo):2.1于首次應(yīng)用唑來(lái)膦酸前、用藥1年后,觀察下列指標(biāo):應(yīng)用定量CT(QCT)檢測(cè)腰椎骨密度;應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)外周血骨代謝標(biāo)志物:骨鈣素(N-MID)、甲狀旁腺激素(PTH)、25(OH)D、Ⅰ型膠原羧基端β特殊序列(β-CTx)水平。應(yīng)用全自動(dòng)五分類(lèi)血液分析儀檢測(cè)血細(xì)胞分析,應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血離子水平,應(yīng)用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞亞群(CD3+細(xì)胞、CD3+CD4+細(xì)胞、CD3+CD8+細(xì)胞、CD3+CD4+/CD3+CD8+ 比值、CD 16+CD56+細(xì)胞、CD19+細(xì)胞)。2.2于首次及第2次應(yīng)用唑來(lái)膦酸前及用藥后第1天、2天、3天,觀察下列指標(biāo):應(yīng)用全自動(dòng)五分類(lèi)血液分析儀檢測(cè)血細(xì)胞分析,應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血離子水平,應(yīng)用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞亞群(CD3+細(xì)胞、CD3+CD4+細(xì)胞、CD3+CD8+細(xì)胞、CD3+CD4+/CD3+CD8+比值、CD16+CD56+細(xì)胞、CD19+細(xì)胞)。結(jié)果首次應(yīng)用唑來(lái)膦酸治療,30例原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者入組,男性9例,女性21例,平均年齡為(73.28±6.44)歲;第2次應(yīng)用唑來(lái)瞵酸時(shí),退出4例,剩余26例患者完成研究,男性7例,女性19例,平均年齡為(75.21±5.01)歲。1.首次應(yīng)用唑來(lái)膦酸1年后與用藥前相比,患者腰椎骨密度T值由(-3.78±0.76)提高到(-2.83±0.65),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);外周血骨代謝標(biāo)志物N-MID、PTH、25(OH)D變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而β-CTx明顯下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。血細(xì)胞分析、血離子水平、淋巴細(xì)胞亞群差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.1與用藥前相比,首次應(yīng)用唑來(lái)膦酸后第1天,外周血白細(xì)胞總數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)、中性粒細(xì)胞百分比(NEU%)明顯升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、淋巴細(xì)胞百分比(LYM%)、嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)(EOS)、嗜酸性細(xì)胞百分比(EOS%)下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),嗜堿性細(xì)胞(BAS)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(HGB)及血小板計(jì)數(shù)(PLT)改變均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。外周血離子鈉離子(Na)、鈣離子(Ca)、磷離子(P)明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);鉀離子、氯離子水平降低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。淋巴細(xì)胞亞群變化結(jié)果,CD3+細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞)、CD3+CD4+細(xì)胞(輔助T細(xì)胞)、CD3+CD4+/CD3+CD8+比值、CD16+CD56+細(xì)胞(NK細(xì)胞),明顯下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);CD3+CD8+細(xì)胞(細(xì)胞毒性T細(xì)胞)、CD19+細(xì)胞(B淋巴細(xì)胞),細(xì)胞計(jì)數(shù)降低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.2.與用藥前相比,首次應(yīng)用唑來(lái)膦酸后第2天,外周血細(xì)胞NEU%明顯升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),LYM、LYM%、EOS、EOS%仍明顯下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),其余細(xì)胞改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。外周血離子Na、K、Ca、P明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);C1水平降低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。淋巴細(xì)胞亞群變化結(jié)果,CD3+細(xì)胞、CD3+CD4+細(xì)胞、CD3+CD4+/CD3+CD8+比值、CD16+CD56+細(xì)胞明顯下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);CD3+CD8+細(xì)胞、CD19+細(xì)胞,細(xì)胞計(jì)數(shù)降低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.3與用藥前相比,首次應(yīng)用唑來(lái)膦酸后第3天,外周血WBC明顯降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),LYM計(jì)數(shù)仍明顯下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),其余細(xì)胞改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。外周血離子Ca、P水平仍明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);Na、K離子差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。淋巴細(xì)胞亞群變化結(jié)果,CD3+細(xì)胞、CD3+CD4+細(xì)胞、CD3+CD4+/CD3+CD8+比值仍降低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),CD16+CD56+細(xì)胞,明顯下降,差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);CD3+CD8+細(xì)胞、CD19+細(xì)胞計(jì)數(shù)降低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.1第2次應(yīng)用唑來(lái)膦酸后第1天,與此次用藥前相比,外周血細(xì)胞NEU%明顯增高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義CP0.01),其它細(xì)胞差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);血離子水平及淋巴細(xì)胞亞群變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.2第2次應(yīng)用唑來(lái)膦酸后第2天,與此次用藥前相比,外周血細(xì)胞WBC、NEU、NEU%上調(diào),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),LYM%、EOS%下調(diào),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。血離子Ca、P差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。淋巴細(xì)胞亞群中CD3+CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),其余分類(lèi)差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.3第2次應(yīng)用唑來(lái)磷酸后第3天,與此次用藥前相比,血細(xì)胞分析、血離子水平、淋巴細(xì)胞亞群結(jié)果,變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論1.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者首次應(yīng)用唑來(lái)膦酸后3d內(nèi),外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及比例先上升后下降,淋巴細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞比例下降;血清鈣離子、磷離子水平下降;CD3+細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD3+CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD3+CD4+/CD3+CD8+比值、CD16+CD56+細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯下降,證實(shí)唑來(lái)膦酸短時(shí)間內(nèi)下調(diào)原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者外周血T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞及NK細(xì)胞計(jì)數(shù),同時(shí)下調(diào)嗜酸性細(xì)胞,對(duì)淋巴免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。2.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者第2次應(yīng)用唑來(lái)膦酸后3d內(nèi),外周中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及百分比增高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及百分比降低幅度明顯降低,淋巴細(xì)胞亞群中CD3+CD4+細(xì)胞在第2d時(shí)降低,降低幅度明顯低于首次用藥后變化。這與第二次用藥急性期反應(yīng)發(fā)生率、反應(yīng)程度明顯降低相符,不僅證實(shí)了急性期反應(yīng)與唑來(lái)膦酸影響外周血淋巴細(xì)胞有關(guān),更證實(shí)了唑來(lái)膦酸對(duì)淋巴細(xì)胞免疫系統(tǒng)的直接影響作用。3.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)用唑來(lái)膦酸1年后,骨吸收活性下降,骨密度增加,骨質(zhì)疏松癥患者外周血細(xì)胞分析、淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)及比例等較1年前未用藥時(shí)并無(wú)顯著差異,證明唑來(lái)膦酸對(duì)淋巴細(xì)胞免疫系統(tǒng)的影響作用是可控的。唑來(lái)膦酸可能是通過(guò)影響淋巴細(xì)胞、免疫系統(tǒng),而作用于骨代謝及骨骼系統(tǒng),從而發(fā)揮抑制骨吸收的作用,改善骨質(zhì)量,這為唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松的免疫機(jī)制開(kāi)拓了新思路。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R580

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4 崔巍;彭六保;;唑來(lái)膦酸的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J];中南藥學(xué);2006年06期

5 王穎超;張潔霞;譚獲;歐陽(yáng)銘;;唑來(lái)膦酸治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床研究[J];現(xiàn)代醫(yī)院;2007年03期

6 陳倩超;黃紅兵;曾昭蕾;;不同廠家唑來(lái)膦酸制劑的含量考察[J];中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析;2008年11期

7 張福林;胡云峰;劉敏;;唑來(lái)膦酸治療80例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛[J];延安大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版);2009年01期

8 張娟;李青峰;龔先齊;;注射用唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛67例臨床觀察[J];現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué);2010年10期

9 李觀榮;;唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛62例臨床分析[J];中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2010年35期

10 馬利平;張?jiān)路?;唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛的臨床療效觀察[J];內(nèi)蒙古中醫(yī)藥;2010年10期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 費(fèi)路華;聶小春;胡文倩;;反相高效液相色譜法測(cè)定注射用唑來(lái)膦酸的含量[A];色譜分析在藥物分析中的應(yīng)用專(zhuān)題學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2004年

2 宋正波;張沂平;;唑來(lái)膦酸對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存影響的研究[A];中國(guó)腫瘤內(nèi)科進(jìn)展 中國(guó)腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C];2014年

3 李春海;;唑來(lái)膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效及安全性評(píng)價(jià)[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第六次全國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會(huì)議暨中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)成立十周年論文匯編[C];2011年

4 黃海;;唑來(lái)膦酸對(duì)乳腺癌細(xì)胞小鼠移植瘤模型抑制效果觀察[A];第二十九屆航天醫(yī)學(xué)年會(huì)暨第十二屆航天護(hù)理年會(huì)論文匯編[C];2013年

5 趙鐘文;郭燕芬;吳方真;吳寬裕;陳煜宇;朱敏;;唑來(lái)膦酸注射液(密固達(dá))治療繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥致下肢靜脈血栓形成1例[A];全國(guó)第十一屆中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

6 龐雪;劉英;曹積弘;王莉;郭巖;王立恒;;唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的一過(guò)性反應(yīng)的觀察與護(hù)理[A];第十九屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合骨傷科學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2012年

7 宗軍;馬永東;吳曉東;張濤;胡英江;何飛;;預(yù)防使用雙氯芬酸鈉降低應(yīng)用唑來(lái)膦酸的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者不良反應(yīng)的效果觀察[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五次中青年骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2013年

8 孟艷華;陳悅;王航;梁星;孟波;郭大偉;騰吉利;臧程程;;載唑來(lái)膦酸可吸收膠原屏障膜的制備、表征及其對(duì)骨代謝細(xì)胞影響的評(píng)價(jià)[A];第六次全國(guó)口腔修復(fù)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2009年

9 潘曉潔;斯徐偉;;唑來(lái)膦酸對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折愈合影響的研究進(jìn)展[A];2013年浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)暨國(guó)家級(jí)繼教項(xiàng)目老年人優(yōu)化健康管理研討班論文匯編[C];2013年

10 林建國(guó);邱玲;程文;;系列~(99)Tc~m標(biāo)記唑來(lái)膦酸衍生物生物學(xué)性質(zhì)的比較研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第九次全國(guó)核醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2011年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 張倫;我國(guó)唑來(lái)膦酸合成新工藝獲進(jìn)展[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

2 欣華;唑來(lái)膦酸：有望用于治療早期RA[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2006年

3 金景新　譯;唑來(lái)膦酸在臨床試驗(yàn)中顯示有抗癌作用[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2010年

4 劉敏邋譯;唑來(lái)膦酸一年用一次即可防治骨質(zhì)疏松[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

5 宋爽;唑來(lái)膦酸治肺癌骨痛[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報(bào);2007年

6 張慧;唑來(lái)膦酸平抑高鈣血癥[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

7 王丹;美國(guó)FDA擴(kuò)大唑來(lái)膦酸適應(yīng)癥[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2008年

8 王宙;唑來(lái)膦酸能降低乳腺癌復(fù)發(fā)率[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

9 阿勝 編譯;降鈣降過(guò)了頭？[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2004年

10 陸志城;2001年批準(zhǔn)上市的新分子實(shí)體藥物[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2002年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前9條

1 崔敏;唑來(lái)膦酸對(duì)骨質(zhì)疏松患者外周血淋巴細(xì)胞亞群的影響及其意義[D];山東大學(xué);2017年

2 高翔;唑來(lái)膦酸抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖的分子機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2015年

3 陳連宏;唑來(lái)膦酸對(duì)肺腺癌A549細(xì)胞的作用及其機(jī)制的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2013年

4 陸舜;宿主微環(huán)境在肺癌骨轉(zhuǎn)移中的作用及唑來(lái)膦酸干預(yù)作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2008年

5 楊博;聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥作為唑來(lái)膦酸緩釋載體的研究[D];武漢大學(xué);2015年

6 李超;唑來(lái)膦酸對(duì)腰椎術(shù)后患者骨代謝及骨融合的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

7 吳亮;唑來(lái)膦酸抵制血管內(nèi)膜增生的實(shí)驗(yàn)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

8 馬宇光;唑來(lái)膦酸治療乳腺癌的新機(jī)制: BK_(Ca)通道的調(diào)控作用[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2012年

9 彭晨;局部注射唑來(lái)膦酸及同種異體成骨細(xì)胞移植修復(fù)股骨頭壞死的實(shí)驗(yàn)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 郝旭光;唑來(lái)膦酸聯(lián)合rhBMP-2局部注射對(duì)兔骨質(zhì)疏松模型髖部骨強(qiáng)度的作用研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

2 林玨杉;唑來(lái)膦酸對(duì)破骨細(xì)胞分化中鈣調(diào)蛋白、鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)的影響[D];華北理工大學(xué);2015年

3 賈曉青;唑來(lái)膦酸在缺氧誘導(dǎo)因子-1α介導(dǎo)的乳腺癌內(nèi)分泌耐藥中的作用及其機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 時(shí)紅萍;唑來(lái)膦酸聯(lián)合放療治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的Meta分析[D];蘭州大學(xué);2015年

5 李祖濤;唑來(lái)膦酸在老年女性骨質(zhì)疏松患者全髖置換術(shù)后的應(yīng)用[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2015年

6 徐闊;金天格膠囊聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療新疆維吾爾族骨質(zhì)疏松患者的療效[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2015年

7 文靜;唑來(lái)膦酸對(duì)骨質(zhì)疏松患者骨形態(tài)發(fā)生蛋白-9和胰島β細(xì)胞功能影響的臨床研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

8 楊晶;唑來(lái)膦酸對(duì)骨質(zhì)疏松患者血清chemerin和脂代謝影響的臨床研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

9 王東洲;唑來(lái)膦酸急性期不良反應(yīng)在保守與手術(shù)治療骨質(zhì)疏松骨折的對(duì)比分析[D];吉林大學(xué);2016年

10 林琪佶;唑來(lái)膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效分析[D];浙江大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1635614