本文關(guān)鍵詞：DPP-4酶抑制劑對(duì)2型糖尿病大鼠腸道緊密連接蛋白ZO-1和occludin的調(diào)控與代謝性內(nèi)毒素血癥的相關(guān)性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《南方醫(yī)科大學(xué)》 2015年

DPP-4酶抑制劑對(duì)2型糖尿病大鼠腸道緊密連接蛋白ZO-1和occludin的調(diào)控與代謝性內(nèi)毒素血癥的相關(guān)性研究

潘道延  

【摘要】：研究背景2型糖尿病是一種遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而形成的多基因遺傳性復(fù)雜疾病。近年來(lái)發(fā)病率逐年上升,嚴(yán)重危害了人類的身體健康并急劇加重了社會(huì)醫(yī)療成本。目前認(rèn)為系統(tǒng)性(全身性)慢性炎癥在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著極其重要的作用。研究證實(shí),腸道革蘭氏陰性桿菌的細(xì)胞壁成分脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的全身系統(tǒng)性炎癥是2型糖尿病、肥胖等代謝性疾病發(fā)病機(jī)制中的重要因素。這種循環(huán)中的脂多糖水平較正常值高2-3倍的病理現(xiàn)象被定義為“代謝性內(nèi)毒素血癥”。內(nèi)循環(huán)中增多的LPS不僅可以引起肝臟的炎癥,促進(jìn)肝臟纖維化,還可以導(dǎo)致肌肉、脂肪等組織的炎癥,介導(dǎo)胰島素抵抗的產(chǎn)生。在不良的生活方式如高脂飲食的影響下,脂質(zhì)會(huì)在腸上皮間隙過(guò)度堆積,破壞腸道緊密連接結(jié)構(gòu),另外腸道微環(huán)境包括腸道菌群等的改變,還會(huì)觸發(fā)腸道炎癥,使得腸屏障功能受損,腸道通透性增加,從而導(dǎo)致LPS入血增多。提示腸黏膜屏障功能的損害是代謝性內(nèi)毒素血癥發(fā)生機(jī)制中極其重要的環(huán)節(jié)。在維持腸黏膜屏障正常功能的諸多因素中,緊密連接(TJ)的作用十分重要,其不僅是腸上皮機(jī)械屏障的最重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),也是調(diào)節(jié)細(xì)胞旁物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的限速步驟。緊密連接(TJ)主要由跨膜蛋白claudin、occludin和膜周蛋白zonula occludens (ZO)等組成,主要功能是維持腸上皮細(xì)胞的極性和調(diào)節(jié)腸道屏障的通透性,減少腸道大分子和微生物通過(guò)腸壁進(jìn)入機(jī)體內(nèi)環(huán)境。益生元、益生菌等調(diào)節(jié)腸道菌群或改善腸道炎癥的手段可以通過(guò)減輕2型糖尿病或肥胖大鼠的腸道緊密連接蛋白的損傷,減輕腸道炎癥,減少腸道LPS進(jìn)入機(jī)體內(nèi)環(huán)境。改善腸黏膜屏障功能,降低腸道通透性,減少腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物如脂多糖進(jìn)入血循環(huán)目前被認(rèn)為是改善諸如肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病的一種新的治療策略。胰高血糖素樣肽-2(glucagon-likepeptide-2,GLP-2)是腸道L細(xì)胞分泌的一種多肽類物質(zhì),也是腸上皮特異性生長(zhǎng)因子,其促進(jìn)腸黏膜生長(zhǎng)的作用明顯強(qiáng)于其他腸上皮生長(zhǎng)因子,對(duì)損傷的腸道上皮擁有強(qiáng)大的修復(fù)功能,可以明顯上調(diào)腸上皮緊密連接蛋白的表達(dá),顯著的改善腸黏膜屏障功能。同GLP-1類似,GLP-2也可以被DPP-4酶降解失活。另外有研究表明,在介導(dǎo)代謝性炎癥及胰島素抵抗中擁有極其重要功能的蛋白酶激活受體2(protease activated receptors 2,PAR2),在促進(jìn)腸道炎癥,誘導(dǎo)腸黏膜損傷方面也有著舉足輕重的作用。腸道激活的PAR2不僅可以誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒和激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB,促進(jìn)炎性因子的釋放和炎性細(xì)胞的遷移浸潤(rùn),引起腸道黏膜的損傷,還可以通過(guò)激活胞漿中的ERKl/2,促使腸道緊密連接蛋白和其周?chē)?dòng)蛋白的重新分布,增加腸道通透性。近期有研究發(fā)現(xiàn),DPP-4酶可能作為PAR2的激動(dòng)劑參與了PAR2的各項(xiàng)病理生理活動(dòng),推測(cè)抑制DPP-4酶的活性可能可以減少腸道PAR2的激活,減輕其介導(dǎo)的腸黏膜損傷作用。使用DPP-4酶抑制劑抑制腸道GLP-2的水解和PAR2的激活,可能會(huì)對(duì)2型糖尿病大鼠腸黏膜屏障功能起到保護(hù)作用,從而減少腸道LPS入血,減輕代謝性內(nèi)毒素血癥。本研究通過(guò)檢測(cè)2型糖尿病大鼠近端結(jié)腸緊密連接蛋白ZO-1、occludin的表達(dá)及門(mén)靜脈血漿LPS和相關(guān)炎癥因子水平的變化,探討DPP-4酶抑制劑利格列汀對(duì)腸黏膜屏障及代謝性內(nèi)毒素血癥的保護(hù)作用及其可能的機(jī)制,為挖掘DPP-4酶抑制劑降糖之外的作用、擴(kuò)展DPP-4酶抑制劑在臨床的應(yīng)用范圍以及治療肥胖及胰島素抵抗等相關(guān)疾病提供新的策略和依據(jù)。研究方法：30只SPF級(jí)雄性SD大鼠,體重在180-200g之間,使用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為正常對(duì)照組(NC組,n=10)和糖尿病組(T2DM組,n=20),正常對(duì)照組予普通飼料喂養(yǎng),糖尿病組予高脂飼料喂養(yǎng),第8周末兩組大鼠禁食12 h,糖尿病組大鼠腹腔注射小劑量鏈脲佐菌素(STZ,35 mg/kg)2次(間隔7天)進(jìn)行造模,普通飲食組同時(shí)腹腔注射等體積檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液。第9周末末次注射STZ 72 h后,門(mén)靜脈取血測(cè)空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS),以胰島素抵抗、空腹血糖≥111 mmol/L作為T(mén)2DM診斷的標(biāo)準(zhǔn)。將造模成功的大鼠按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為模型對(duì)照組和利格列汀干預(yù)組,利格列汀干預(yù)組予利格列汀3mg/kg/d連續(xù)灌胃4周,模型對(duì)照組和正常對(duì)照組均給予等體積生理鹽水灌胃,繼續(xù)飼養(yǎng)至13周末。觀察各組大鼠食欲、毛發(fā)、大小便、行為及整體狀態(tài)情況,根據(jù)大鼠體質(zhì)量調(diào)整給藥劑量。灌胃藥液均每天配制。末次給藥后,所有大鼠空腹過(guò)夜,稱量體質(zhì)量。以10%水合氯醛腹腔注射進(jìn)行麻醉,經(jīng)門(mén)靜脈取血,離心取上清,-20℃保存,用于血清學(xué)指標(biāo)的測(cè)定；截取近回盲部(4cm)的近端結(jié)腸組織,于液氮中速凍,然后-80℃保存；全自動(dòng)生化儀檢測(cè)空腹血糖(Fasting Plasma Glucose,FPG)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、總膽固醇(Total Cholesterol,TC);酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Enzymes Linked Immunosorbent Assay,ELISA)法檢測(cè)血漿胰島素(Fasting plasma insulin,FIN),計(jì)算胰島素敏感指數(shù)(Insulin Sensitivity Index,ISI)、胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis model assessment-insulin resistance index,HOMA-IR)。ISI取自然對(duì)數(shù)納入統(tǒng)計(jì)分析；利用鱟試劑采用終點(diǎn)顯色法嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)熱原操作檢測(cè)血漿LPS含量；ELISA檢測(cè)血漿腫瘤壞死因子-α、白介素-6以及二胺氧化酶的含量；免疫印跡法Western blot檢測(cè)近端結(jié)腸組織中緊密連接蛋白ZO-1、occludin、胰高血糖素樣肽-2及PAR2的含量。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),GraphPad Prism6作圖,數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,進(jìn)行正態(tài)性、方差齊性檢驗(yàn),若資料符合正態(tài)性、方差齊,多樣本均數(shù)比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的方差分析,組間比較采用LSD檢驗(yàn)；方差不齊時(shí)多樣本均數(shù)比較采用近似F檢驗(yàn)的Welch法；組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)的Tamhane's T2法；以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果：1、高脂飲食9周聯(lián)合2次鏈脲佐菌素腹腔注射(35mg/kg,間隔7天)成功制備2型糖尿病大鼠模型第9周末次注射STZ 72h后糖尿病組有4只大鼠死亡,剩余16只動(dòng)物全部存活且空腹血糖均大于11.1 mmol/L,胰島素敏感指數(shù)(ISI)明顯降低,胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)明顯增高,提示胰島素抵抗明顯,模型制備成功。造模及藥物干預(yù)過(guò)程中,正常對(duì)照組大鼠活動(dòng)正常,毛發(fā)整齊。模型對(duì)照組大鼠活動(dòng)減少,精神萎靡,多尿且毛發(fā)暗淡凌亂。2、2型糖尿病大鼠腸道緊密連接蛋白表達(dá)下調(diào),腸黏膜屏障功能受損第13周末,與正常對(duì)照組相比,模型對(duì)照組大鼠近端結(jié)腸組織緊密連接蛋白ZO-1、occludin的表達(dá)降低(p0.01)；血漿二胺氧化酶的水平明顯升高(p0.01,p0.05),提示2型糖尿病大鼠存在腸黏膜屏障功能受損。3、2型糖尿病大鼠血漿LPS及相關(guān)炎癥因子水平升高,提示成功誘導(dǎo)“代謝性內(nèi)毒素血癥”第13周末,與正常對(duì)照組相比,模型對(duì)照組門(mén)靜脈血漿脂多糖(LPS)的水平明顯上升(p0.01),血漿腫瘤壞死因子-α和白介素-6的表達(dá)均明顯升高(p0.01)。4、DPP-4酶抑制劑利格列汀對(duì)2型糖尿病大鼠糖脂水平、胰島素抵抗及體重的影響第13周與正常對(duì)照組相比,模型對(duì)照組大鼠空腹血糖、空腹血漿胰島素、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、血漿甘油三酯及總膽固醇等指標(biāo)明顯增高(p0.01,p0.05),胰島素敏感指數(shù)(ISI)明顯降低(p0.01),體重也有明顯增加(p0.01)經(jīng)過(guò)利格列汀4周的干預(yù),與模型對(duì)照組相比,利格列汀干預(yù)組大鼠空腹血糖、空腹血漿胰島素、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、血漿甘油三酯及總膽固醇等指標(biāo)水平均顯著降低(p0.01),胰島素敏感指數(shù)(ISI)明顯升高(p0.01)。但對(duì)體重?zé)o明顯影響(p0.05)。5、DPP-4酶抑制劑利格列汀對(duì)2型糖尿病大鼠腸黏膜屏障功能和代謝性內(nèi)毒素血癥的影響經(jīng)過(guò)利格列汀4周的干預(yù),與模型對(duì)照組相比,利格列汀干預(yù)組大鼠近端結(jié)腸組織緊密連接蛋白ZO-1、occludin的表達(dá)上升(p0.01)；血漿二胺氧化酶的水平也有所降低(p0.01)。大鼠門(mén)靜脈血漿脂多糖(LPS)的水平下降(p0.01),血漿腫瘤壞死因子-α和白介素-6的表達(dá)均有明顯降低(p0.01)。6、DPP-4酶抑制劑利格列汀改善2型糖尿病大鼠腸屏障功能的可能機(jī)制第13周末,與正常對(duì)照組相比,模型對(duì)照組大鼠近端結(jié)腸GLP-2的表達(dá)下降(p0.01),PAR2的表達(dá)也有上升趨勢(shì)(p0.01)；經(jīng)過(guò)利格列汀4周的干預(yù),與模型對(duì)照組相比,利格列汀干預(yù)組大鼠近端結(jié)腸組織胰高血糖素樣肽-2的表達(dá)上升(p0.01), PAR2的表達(dá)有所下降(p0.01)。研究結(jié)論：1、高脂飲食聯(lián)合STZ成功制備了2型糖尿病大鼠模型。2、制備的2型糖尿病大鼠模型腸道緊密連接蛋白表達(dá)下降,腸黏膜屏障受損,可以很好的模擬2型糖尿病代謝性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。3、DPP-4酶抑制劑利格列汀可以上調(diào)2型糖尿病大鼠腸道緊密連接蛋白的表達(dá),減輕腸黏膜損傷,從而改善代謝性內(nèi)毒素血癥,減輕系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。4、DPP-4酶抑制劑利格列汀修復(fù)2型糖尿病大鼠腸黏膜屏障和改善代謝性內(nèi)毒血癥的機(jī)制可能與其可以促進(jìn)腸道GLP-2的產(chǎn)生,抑制PAR2的活化有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R587.1
【目錄】：

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10 陳向芳;劉志民;石勇銓;鄒俊杰;湯瑋;馮曉云;張貝;張?zhí)m予;陽(yáng)秋良;許娟;岳欣欣;;糖尿病大鼠“內(nèi)源性損害”的作用機(jī)制[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 郭賽珊　梁曉春 潘明政;[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2007年

2 本報(bào)記者 王樂(lè)羊;[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2002年

3 北京協(xié)和醫(yī)院 梁曉春;[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2011年

4 劉燕玲;[N];健康報(bào);2006年

5 仝小林;[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2003年

6 汪敏;[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2003年

7 林蘭;[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2007年

8 北京協(xié)和醫(yī)院中醫(yī)科主任 梁曉春;[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

9 本報(bào)記者 劉艷芳;[N];中國(guó)食品報(bào);2012年

10 譚小月;[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2004年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 高峰;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞不同移植方法治療糖尿病的實(shí)驗(yàn)研究[D];暨南大學(xué);2009年

2 吳迪;電針治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病的臨床觀察及其作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2009年

3 張紅霞;2型糖尿病患者血清tHcy水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系[D];山東大學(xué);2009年

4 侯亞利;2型糖尿病患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化[D];蘭州大學(xué);2010年

5 袁海潑;通絡(luò)糖泰方對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變大鼠血清IL-6水平表達(dá)影響的研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2009年

6 張麗;2型糖尿病患者的肺功能變化及其相關(guān)因素分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2010年

7 程晶;半導(dǎo)體激光聯(lián)合高壓電位對(duì)糖尿病大鼠血管病變作用機(jī)理研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2010年

8 邱作成;健脾腎化瘀濁法治療糖尿病多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變的研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2004年

9 馮智敏;糖尿病對(duì)大鼠正畸牙齒移動(dòng)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2006年

10 鄭淑君;胰島素樣生長(zhǎng)因子-1與1型糖尿病大鼠骨骼肌病變的關(guān)系[D];山西醫(yī)科大學(xué);2006年

  本文關(guān)鍵詞：DPP-4酶抑制劑對(duì)2型糖尿病大鼠腸道緊密連接蛋白ZO-1和occludin的調(diào)控與代謝性內(nèi)毒素血癥的相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：159265