本文選題：2型糖尿病　切入點：微血管并發(fā)癥　出處：《華中科技大學》2015年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：目的 探討血清25(OH)D水平在糖尿病微血管并發(fā)癥中的變化,分析血清25(OH)D水平與糖尿病微血管并發(fā)癥(糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變和糖尿病腎病)的相關性,為早期預防及早期治療糖尿病微血管并發(fā)癥提供依據。方法于2013年1月-2013年8月收集石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內分泌代謝科2型糖尿病住院患者300例,選擇健康體檢者125人作為正常對照組,所有受試者均簽署知情同意書。收集所有受試者的臨床資料,采集空腹血樣本檢測25(OH)D及常規(guī)檢查,包括Cr、Ca、P、HbA1c、TC、TG、LDL-c和HDL-c,收集2型糖尿病患者晨尿檢測尿微量白蛋白／尿肌酐的比值(UACR),采用免散瞳眼底照相機對患者進行眼底檢查,所有患者均接受神經癥狀／神經缺陷評分(NSS/NDS)和神經電生理檢測。分析血清25(OH)D水平與糖尿病微血管并發(fā)癥的關系。結果 1.2型糖尿病患者血清25(OH)D水平(50.10±29.90nmol/L)較正常對照組下降(69.25±31.20nmol/L),差異具有統計學意義(P0.05)。糖尿病組有74.7%的受試者存在血清25(OH)D缺乏,對照組有59.2%的受試者存在血清25(OH)D缺乏,差異具有統計學意義(P0.05)。兩組在年齡、性別構成、TG、HDL-c、Cr、Ca和P無統計學差異(P0.05),而與對照組相比,糖尿病組BMI、SBP、DBP、TC和LDL-c均升高,差異有統計學意義(P0.05)。2.根據血清25(OH)D水平,將糖尿病患者分為25(OH)D缺乏組和25(OH)D正常組,比較相關臨床指標,結果顯示,兩組在年齡、病程、SBP、DBP、FBS、TC、TG、 HDL-c、LDL-c和Cr均無統計學差異(P0.05)。25(OH)D缺乏組的糖尿病患者BMI和HbAlc高于25(OH)D正常組,差異有統計學意義(P0.05); 25(OH)D缺乏組的糖尿病患者合并DPN、DR和DN發(fā)生率高于25(OH)D正常組,差異具有統計學意義(P0.05)。3.合并DPN患者的血清25(OH)D水平(40.75±23.75nmol/L)較未合并DPN患者(54.50±24.50nmol/L)降低,合并DR患者的血清25(OH)D水平(41.55±26.00nmol/L)較未合并DR患者(54.75±26.25nmol/L)降低,合并DN患者的血清25(OH)D水平(42.35±26.83nmol/L)較未合并DN患者(53.90±22.14nmol/L)降低,差異均有統計學意義(P0.05)。4.糖尿病周圍神經病變發(fā)生的影響因素分析：以是否合并DPN為因變量,單因素分析顯示25(OH)D、病程、HbA1c、SBP.TC和LDL-c與DPN發(fā)病有關(P0.05),對入選的相關因素行Logistic逐步回歸分析,結果顯示,血清25(OH)D與DPN的發(fā)生呈負相關,是DPN的保護性因素,病程和HbA1c與DPN的發(fā)生呈正相關,是DPN的危險因素。5.糖尿病視網膜病變發(fā)生的影響因素分析：以是否合并DR為因變量,單因素分析顯示25(OH)D、年齡、病程、BMI和HbA1c與DR發(fā)病有關(P0.05),對入選的相關因素行Logistic逐步回歸分析,結果顯示血清25(OH)D與DR的發(fā)生呈負相關,是DR的保護性因素,年齡與DR的發(fā)生呈正相關,是DR的危險因素。6.糖尿病腎病發(fā)生的影響因素分析：以是否合并DN為因變量,單因素分析顯示25(OH)D、年齡、病程、HbA1c、SBP和LDL-c與DN發(fā)病有關(P0.05),對入選的相關因素行Logistic逐步回歸分析,結果顯示血清25(OH)D與DN的發(fā)生呈負相關,是DN的保護性因素,病程和SBP的發(fā)生呈正相關,是DN的危險因素。結論2型糖尿病及合并微血管并發(fā)癥的患者體內血清25(OH)D水平下降,血清25(OH)D水平下降與糖尿病微血管并發(fā)癥(糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病)的發(fā)生密切相關。血清25(OH)D是糖尿病微血管并發(fā)癥的保護性因素,補充維生素D是否能預防和改善糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生及進展需進一步研究證實。目的 神經營養(yǎng)因子缺乏和氧化應激在糖尿病周圍神經病變發(fā)生發(fā)展過程中起重要的作用,研究表明活性維生素D3[1,25(OH)2D3]具有神經營養(yǎng)和神經保護作用,前部分的研究結果表明維生素D缺乏與糖尿病周圍神經病變的發(fā)生密切相關。然而,1,25(OH)2D3是否在糖尿病周圍神經病變發(fā)病過程中起作用,目前尚不清楚。因此,本部分建立糖尿病周圍神經病變大鼠動物模型,采用活性維生素D3[1,25(OH)2D3]干預,初步探討活性維生素D3對糖尿病周圍神經病變的保護作用及可能的機制。方法將30只雄性SD大鼠隨機分為兩組,正常組(CT)和模型組,后者采用60mg/kg的劑量腹腔注射鏈脲佐菌素建立糖尿病模型,造模成功的標準為血糖≥16.7mmol/L將模型組大鼠再隨機分為兩組：糖尿病組(DM)及糖尿病+1,25(OH)2D3干預組(DM+VD3)。CT組和DM組予以生理鹽水灌胃,DM+VD3組予以1,25(OH)2D3灌胃。每周檢測空腹血糖,每4周檢測坐骨神經運動傳導速度。12周后將實驗動物處死,取坐骨神經,觀察各組大鼠坐骨神經病理變化,分別采用免疫組織化學法和、Western Blot檢測神經營養(yǎng)因子NGF和NT-3,以及NADPH氧化酶P22phox和NF-κB p65蛋白表達水平。結果1.空腹血糖與同時間點CT組大鼠血糖比較,DM組和DM+VD3組大鼠在干預前及干預4周、8周和12周后的空腹血糖值均明顯升高(P0.01)：與DM組大鼠比較,DM+VD3組大鼠干預4周和8周后空腹血糖值無明顯統計學差異(P0.05),但干預12周后空腹血糖下降(P0.05);DM+VD3組大鼠空腹血糖在1,25(OH)2D3干預12周后比干預前下降,差異具有統計學意義(P0.05)。2.神經傳導速度與同時間點CT組比較,DM組和DM+VD3組大鼠的坐骨神經運動傳導速度均顯著降低(P0.01);1,25(OH)2D3干預8周后,與同時間點的DM組比較,DM+VD3組大鼠的坐骨神經運動傳導速度有所增長,但無明顯統計學差異(P0.05)。干預12周后,DM+VD3組大鼠的坐骨神經運動傳導速度高于同時間點的DM組,差異具有統計學意義(P0.05)。3.坐骨神經HE染色結果CT組大鼠坐骨神經纖維結構緊密、排列整齊、分布均勻,細胞結構完整,單個纖維飽滿；DM組神經纖維排列疏松、間隙變大,多處發(fā)生變性及斷裂；與DM組比較,DM+VD3組大鼠神經纖維結構較緊密,排列較整齊,變性與斷裂減少。4.坐骨神經NGF的表達免疫組織化學結果顯示：NGF在CT組大鼠坐骨神經雪旺細胞中表達呈強陽性,DM組坐骨神經NGF的陽性表達比CT組減少,DM+VD3組坐骨神經NGF的陽性表達高于DM組。圖像處理分析結果顯示,與CT組比較,DM組的積分光密度(IOD)值降低(P0.05)；與DM組比較,DM+VD3組的IOD值升高(P0.05)。Western Blot結果顯示：與CT組比較,DM組大鼠坐骨神經組織NGF蛋白表達水平降低(P0.05);與DM組比較,DM+VD3組NGF蛋白表達水平升高(P0.05)。5.坐骨神經NT-3的表達免疫組織化學結果顯示：NT-3在CT組大鼠坐骨神經雪旺細胞中表達呈強陽性,DM組坐骨神經NT-3的陽性表達比CT組減少,DM+VD3組坐骨神經NT-3的陽性表達高于DM組。圖像處理分析結果顯示,與CT組比較,DM組的IOD值降低(P0.05)；與DM組比較,DM+VD3組的IOD值升高(P0.05)。Western Blot結果顯示：與CT組比較,DM組大鼠坐骨神經組織NT-3蛋白表達水平降低(P0.05)；與DM組比較,DM+VD3組NT-3蛋白表達水平升高(P0.05)。6.坐骨神經NADPH氧化酶P22phox的表達免疫組織化學結果顯示：NADPH氧化酶P22phox主要表達于雪旺細胞中,陽性區(qū)域被染呈棕黃色。CT組大鼠坐骨神經NADPH氧化酶P22phox表達呈弱陽性；DM組大鼠坐骨神經NADPH氧化酶P22phox表達呈強陽性；DM+VD3組NADPH氧化酶P22phox的陽性表達低于DM組。圖像分析結果顯示,與CT組比較,DM組的IOD值增高(P0.05)；與DM組比較,DM+VD3組的IOD值降低(P0.05)。Western Blot結果顯示：與CT組比較,DM組大鼠坐骨神經組織中的NADPH氧化酶P22phox蛋白表達水平升高(P0.05)；與DM組比較,DM+VD3組NADPH氧化酶P22phox蛋白表達水平降低(P0.05)。7.坐骨神經NF-κB p65蛋白的表達 免疫組織化學染色結果顯示：NF-κB p65主要表達于坐骨神經雪旺細胞內,陽性區(qū)域被染呈棕黃色。CT組大鼠坐骨神經NF-κBp65表達呈弱陽性；DM組大鼠坐骨神經NF-κB p65表達呈強陽性；DM+VD3組NF-κBp65的陽性表達低于DM組。圖像分析結果顯示：與CT組比較,DM組的IOD值增高(P0.05)；與DM組比較,DM+VD3組的IOD值降低(P0.05)。Western Blot結果顯示：與CT組比較,DM組大鼠坐骨神經組織中的NF-κB p65蛋白表達水平升高(P0.05),與DM組比較,DM+VD3組NF-κB p65蛋白表達水平降低(P0.05)。結論1,25(OH)2D3可降低DPN大鼠血糖水平,改善坐骨神經傳導速度,保護坐骨神經形態(tài),上調坐骨神經組織中NGF和NT-3蛋白表達水平,可能是其防治DPN的有效作用靶點之一。1,25(OH)2D3還可降低坐骨神經中NAPDH氧化酶P22phox的表達,對抗氧化應激;減少NF-κB的表達,從而起到神經保護作用。
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【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R587.2

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