發(fā)布時(shí)間：2017-12-25 07:43

  本文關(guān)鍵詞：RA患者外周血細(xì)胞亞群上Tim-3、Gal-9表達(dá)與炎癥和血管生成的相關(guān)性研究　出處：《山東大學(xué)》2016年碩士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究目的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病,病理特征是關(guān)節(jié)滑膜炎伴血管翳形成,即滑膜血管生成。血管生成是指已有血管在原位以芽生或非芽生形式生成新的血管,包括血管基底膜的退化和血管內(nèi)皮細(xì)胞周?chē)|(zhì)的增殖、轉(zhuǎn)移等復(fù)雜過(guò)程。RA滑膜血管生成、全身炎癥細(xì)胞活化與炎癥因子分泌相互作用,密不可分。T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T cell immunoglobulin domain and mucin-3, Tim-3)是一種負(fù)免疫調(diào)節(jié)因子,廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞,并參與機(jī)體的免疫應(yīng)答,它通過(guò)與多種配體的結(jié)合而發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用。半乳糖凝集素-9(Galectin-9,Gal-9)是Tim-3最重要的一個(gè)配體,二者關(guān)系密切,但是RA患者T亞群上Tim-3和Gal-9的研究目前報(bào)道不多。本研究旨在探討Tim-3、 Gal-9在RA患者和健康對(duì)照者外周血中不同細(xì)胞亞群上表達(dá)的差異,分析其與RA患者疾病活動(dòng)度、炎癥因子和血管生成水平的相關(guān)關(guān)系。進(jìn)一步明確Tim-3、 Gal-9與炎癥反應(yīng)、血管生成的相關(guān)性,即這兩個(gè)因子能否成為RA病情活動(dòng)和血管生成的生物學(xué)標(biāo)志物。研究方法收集山東大學(xué)齊魯醫(yī)院風(fēng)濕科門(mén)診和病房處于疾病活動(dòng)期的RA患者共87例,組成類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者組(RA組),所有入組的RA患者均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。采用歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)頒布的DAS28評(píng)定患者的病情活動(dòng)度,所有RA的DAS28均大于2.6。收集患者的性別、年齡、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)以及關(guān)節(jié)壓痛(T28)和腫脹數(shù)目(SW28)等臨床信息,并對(duì)每個(gè)患者做健康評(píng)估問(wèn)卷(HAQ)調(diào)查,計(jì)算疾病活動(dòng)指標(biāo)DAS28.簡(jiǎn)化的疾病活動(dòng)性指數(shù)(SDAI)等。同時(shí)收集我院查體中心健康體檢者63例,組成健康對(duì)照組(HCs組)。采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)所有受試者外周EDTA抗凝全血的三個(gè)T細(xì)胞亞群即CD4+、CD8+、CD4-CD8-(Double negative T cell,DNT)占T細(xì)胞的百分比,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells,Treg)占CD4+T細(xì)胞的百分比及單核細(xì)胞(MC)占白細(xì)胞的百分比,測(cè)定各亞群上Tim.3.Gal-9.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(VEGFR1)的表達(dá)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定技術(shù)(ELISA)檢測(cè)血漿中TNG-a[.IL-6.IL17.IL-37.VEGF(pVEGF).Gal-9 (pGal-9)的表達(dá)水平,并使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果1.RA組WBC.Treg.MC田胞的百分比高于HCs組,而淋巴細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、DNT細(xì)胞均低于HCs組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.RA組CD4+、CD8+、Treg、DNT、MC田胞膜上Tim-3的表達(dá)水平均高于HCs組,且兩組均值的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；RA組各亞群胞內(nèi)Gal-9的表達(dá)率與HCs無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。3.ELISA結(jié)果顯示RA組患者血漿中pVEGF、IL-6、TNF-a 及pGal-9的濃度均高于HCs組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.對(duì)RA患者進(jìn)行各指標(biāo)間的相關(guān)分析,發(fā)現(xiàn)不同T亞群上Tim-3的表達(dá)率之間存在明顯的正相關(guān)關(guān)系,說(shuō)明所有亞群上Tim-3是同向變化的。另外,CD4+、 CD8+、Treg上的Tim-3僅與CD8+ Gal-9具有正相關(guān)性,各亞群Tim-3的水平與炎癥因子、病情活動(dòng)度的指標(biāo)不相關(guān)。5 RA組的患者中CD4+、CD8+、Treg、DNT和MC細(xì)胞亞群上的Gal-9相互之間具有正相關(guān)性,說(shuō)明這些亞群Gal-9是同向變化的。各細(xì)胞群上的Gal-9表達(dá)水平與血漿TNF-a.T亞群VEGF和VEGF R1以及與病情活動(dòng)度指標(biāo)如DAS28.CRP.SDAI等存在正相關(guān)關(guān)系。6.RA組患者的五個(gè)亞群細(xì)胞中VEGF水平之間、VEGFRl表達(dá)率之間以及VEGF和VEGFRl二者之間具有明顯的正相關(guān)關(guān)系。T亞群上的這兩個(gè)指標(biāo)與血漿TNF-a濃度和疾病活動(dòng)度指標(biāo)DAS28、 SDAI等存在正相關(guān)關(guān)系。結(jié)論RA患者T亞群的分布與HCs組相比存在差異,RA組Treg細(xì)胞高,而雙陰性T細(xì)胞低,提示兩類(lèi)負(fù)性調(diào)控細(xì)胞的表達(dá)率和活性調(diào)節(jié)機(jī)制不同。RA各細(xì)胞亞群上的Tim-3、 Gal-9均與HCs不同,二者的變化規(guī)律并不一致,Tim-3在各個(gè)細(xì)胞亞群上顯著升高,但與疾病活動(dòng)度不相關(guān)。RA患者Gal-9在T亞群上的表達(dá)與HCs無(wú)差異,但與疾病活動(dòng)度具有正相關(guān)關(guān)系,與炎癥因子TNF-α也存在相關(guān)性。另外Gal-9 與 VEGF、 VEGFR1存在相關(guān)性,表明Gal-9與血管生成有密切關(guān)系,而VEGF、 VEGFR與疾病活動(dòng)度、炎癥水平也相關(guān)的現(xiàn)象則進(jìn)一步揭示血管生成、炎癥因子、免疫細(xì)胞相互作用,共同促進(jìn)RA患者的免疫失調(diào)、炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜增生和骨質(zhì)破壞。因此,Tim-3反映RA的疾病特性,Gal-9有可能成為評(píng)價(jià)RA炎癥和血管生成的生物標(biāo)記物,并為我們臨床上治療RA提供新的潛在靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R593.22

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本文編號(hào)：1331925