本文關(guān)鍵詞：黃芩素在前列腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)自噬的相關(guān)機(jī)制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：前列腺癌(PCa)是西方國家男性最常見的惡性癌癥之一,一直嚴(yán)重威脅著中老年男性健康。在臨床上,雄激素阻斷內(nèi)分泌療法一直是前列腺癌治療的最常用方法。但是,雄激素阻斷內(nèi)分泌療法在激素非依賴性前列腺癌(hormone refractory prostate cancer,HRPC)治療上的失效迫使人們不斷尋找新的治療藥物與治療方法。而蛋白酶體抑制劑作為一種新興的抗腫瘤藥物,如NPI-0052等,現(xiàn)已得到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛重視。臨床研究發(fā)現(xiàn),蛋白酶體不僅是有效的抗癌藥物,也可能是潛在的自噬誘導(dǎo)劑。而在很多情況下,蛋白媒體抑制所誘導(dǎo)的自噬過程與其抑癌作用是相互拮抗的,是腫瘤細(xì)胞耐藥性產(chǎn)生的重要原因。其中,黃芩素作為一種新型的蛋白酶體抑制劑,可在體外誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的凋亡、細(xì)胞周期阻滯等增殖抑制作用。而在本課題前期研究發(fā)現(xiàn),黃芩素可顯著誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡及細(xì)胞增殖抑制。但是,在體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn),黃芩素在前列腺癌裸鼠移植瘤中所起的抑制效果并不明顯。進(jìn)一步體外研究發(fā)現(xiàn),黃芩素還可以引起前列腺癌的細(xì)胞自噬,引起細(xì)胞內(nèi)自噬體增多,及自噬體聚集的增多。而黃芩素在前列腺癌細(xì)胞內(nèi)所誘導(dǎo)的自噬與黃芩素所誘導(dǎo)的抗腫瘤作用(如細(xì)胞凋亡)的關(guān)系及自噬的誘導(dǎo)機(jī)制尚未闡明。最新研究發(fā)現(xiàn),PI3K/AKT/m TOR信號通路作為前列腺癌細(xì)胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)通路,與細(xì)胞的生長、增殖及血管生成密切相關(guān)。而在黃芩素所引起的生物學(xué)效應(yīng)中,PI3K/AKT/m TOR信號通路及其下游通路NF-κB、GSK-3β通路也起著重要作用。與此同時(shí),PI3K/AKT/m TOR信號通路及其下游通路NF-κB、GSK-3β通路也與多種腫瘤自噬的形成有密切的關(guān)系。而這些通路對前列腺癌細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞自噬過程的誘導(dǎo)機(jī)制并未闡明。因此,為闡明黃芩素所誘導(dǎo)的自噬與凋亡的關(guān)系,本課題通過黃芩素與自噬抑制劑、凋亡抑制劑的聯(lián)用,及對兩大通路活性的分析,進(jìn)一步闡明細(xì)胞凋亡與細(xì)胞自噬在黃芩素所誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中的作用。另一方面,為闡明PI3K/AKT/m TOR信號通路在黃芩素所誘導(dǎo)的自噬過程中所起的作用,本課題對黃芩素作用的前列腺癌細(xì)胞進(jìn)行了細(xì)胞學(xué)水平的分析,著重分析黃芩素作用后,細(xì)胞內(nèi)自噬水平的變化、細(xì)胞內(nèi)自噬水平的變化、PI3K/AKT/m TOR通路下游NF-κB、GSK-3β活性的變化、及PI3K/AKT/m TOR通路各個(gè)調(diào)控點(diǎn)(如AKT、m TOR的關(guān)系)的活性變化。事實(shí)證明,黃芩素可作用于PI3K/AKT/m TOR信號通路,抑制PI3K/AKT/m TOR信號通路,及其下游通路,如NF-κB、GSK-3β通路的活性的顯著變化,并引起自噬水平的上調(diào)。這也進(jìn)一步闡明PI3K/AKT/m TOR信號通路在對黃芩素誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞自噬形成所起的重要作用。與此同時(shí),這些結(jié)果不僅為黃芩素在前列腺癌實(shí)體瘤所產(chǎn)生耐藥性的解決提供一個(gè)可靠的解釋,也可以為黃芩素對其他腫瘤的研究提供一些有用的參考。
【關(guān)鍵詞】：黃芩素 前列腺癌 細(xì)胞自噬 細(xì)胞凋亡 PI3K/AKT/m TOR信號通路
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.25
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-10
• 第1章 緒論10-28
• 1.1 課題背景及研究的目的和意義10-11
• 1.2 前列腺癌的研究進(jìn)展11-14
• 1.2.1 前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展11-13
• 1.2.2 前列腺癌的診斷及療法13-14
• 1.3 自噬溶酶體途徑14-19
• 1.3.1 細(xì)胞自噬的基本過程14-15
• 1.3.2 細(xì)胞自噬的主要調(diào)控通路15-16
• 1.3.3 細(xì)胞自噬與細(xì)胞凋亡16-18
• 1.3.4 細(xì)胞自噬與惡性腫瘤18-19
• 1.4 PI3K/AKT/m TOR信號通路19-23
• 1.4.1 PI3K/AKT/mTOR信號通路概況19-21
• 1.4.2 PI3K/AKT/mTOR信號通路與惡性腫瘤21-22
• 1.4.3 PI3K/AKT/mTOR信號通路的應(yīng)用研究進(jìn)展22-23
• 1.5 黃芩素作用機(jī)制研究進(jìn)展23-26
• 1.5.1 黃芩素的抗腫瘤作用23-25
• 1.5.2 黃芩素對PI3K/AKT/m TOR通路的影響25-26
• 1.6 主要研究內(nèi)容26-28
• 1.6.1 研究內(nèi)容26-27
• 1.6.2 技術(shù)路線27-28
• 第2章 實(shí)驗(yàn)材料與方法28-33
• 2.1 實(shí)驗(yàn)對象與試劑28-29
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)對象28
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑28-29
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法29-33
• 2.2.1 常規(guī)細(xì)胞培養(yǎng)29-30
• 2.2.2 Western Blot檢測30-31
• 2.2.3 實(shí)時(shí)定量RT-PCR31-32
• 2.2.4 自噬斑檢測32
• 2.2.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析32-33
• 第3章 黃芩素誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞自噬過程的發(fā)現(xiàn)33-37
• 3.1 引言33
• 3.2 自噬斑的觀察33-34
• 3.3 自噬相關(guān)蛋白表達(dá)的分析34-35
• 3.4 自噬相關(guān)蛋白基因表達(dá)水平的分析35-36
• 3.5 本章小結(jié)36-37
• 第4章 黃芩素所誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬與凋亡的關(guān)系37-45
• 4.1 引言37
• 4.2 抑制黃芩素誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞的自噬對細(xì)胞凋亡通路的影響37-42
• 4.3 抑制黃芩素誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞的凋亡對細(xì)胞自噬通路的影響42-44
• 4.4 本章小結(jié)44-45
• 第5章 黃芩素所誘導(dǎo)的自噬與PI3K/AKT/mTOR通路的關(guān)系45-53
• 5.1 引言45
• 5.2 黃芩素所誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞的自噬與NF-кB通路的分析45-47
• 5.3 黃芩素所誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞的自噬與GSK-3β通路的分析47-49
• 5.4 黃芩素所誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞的自噬與PI3K/AKT/mTOR通路的分析4049-52
• 5.4.1 黃芩素對AKT的抑制作用49-50
• 5.4.2 黃芩素對mTOR的抑制作用50-52
• 5.5 本章小結(jié)52-53
• 結(jié)論53
• 展望53-54
• 參考文獻(xiàn)54-58
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文及其它成果58-60
• 致謝60

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本文編號：345038