研究背景糖尿病腎臟疾�。╠iabetes kidney disease,DKD）是我國終末期腎臟病的首要病因,目前治療手段十分有限,無法根治。深入探究DKD的分子發(fā)病機制,研發(fā)有效的治療藥物是全球腎臟病學界共同關(guān)注的重大問題。腎臟炎癥反應在DKD的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用,但確切分子機制尚未完全闡明。核因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）信號通路在DKD腎臟炎癥反應中有中樞調(diào)控作用,通過藥物抑制NF-κB炎癥信號通路可能是有效的DKD治療手段。含笑內(nèi)酯（micheliolide,MCL）在NF-κB抑制劑小白菊內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上修飾而來,提高了水溶性、穩(wěn)定性及生物活性。二甲胺基含笑內(nèi)酯富馬酸鹽（dimethylaminomicheliolide,DMAMCL）是MCL的前體藥物,對多種腫瘤及炎癥性疾病有良好的治療效果。我們前期研究發(fā)現(xiàn)DMAMCL可改善腹膜纖維化及腎臟纖維化,但其對DKD是否有治療作用及相關(guān)的分子機制有待探討。異黏蛋白（metadherin,Mtdh）是重要的原癌基因,通過調(diào)控多條信號通路參與腫瘤細胞的存活、增殖、血管形成、炎癥反應等多種病理學過程。我... 

【文章來源】：南方醫(yī)科大學廣東省

【文章頁數(shù)】：126 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１－２?ＤＭＡＭＣＬ及Ｉｒｂ體內(nèi)干預示意圖??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２．?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｄｉａｇｒａｍ?ｏｆ?ＤＭＡＭＣＬ?ａｎｄ?Ｉｒｂ?ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ?ｉｎ?ｍｉｃｅ??

學位論文???／＼?Ｂ?ｄｂ／ｍ?ｄｂ／ｄｂ??ｄｂ／ｄｂ＋Ａ?ｄｂ／ｄｂ＋Ｂ?§?＊?？?；??ｙ?輸＋＇?｜?ｆ?？＿７Ｖ??ｉ?！?ｉ?Ｊ卞雜??一?３００－?ｔ?Ｉ?／］?＇?－?；，－?５〇＾?■＂?、；々ｒ：??旦?２００?＊?＊?＾?．??Ｌ?，丨１：廣??ｎ?■??ｇ?１〇?１４?－ｊｇ?２２?２４?ｄｂ／ｄｂ＋ＤＭＡＭＣＬ?ｄｂ／ｄｂ＋ｌｒｂ??Ｔｉｍｅ?（ｗｅｅｋｓ）?（２５?ｍｇ．?（ｋｇ．?ｄ）?＊＇）??圖１－４ＤＭＡＭＣＬ對實驗小鼠ＵＡＣＲ、組織病理的影響??Ｆｉｇｕｒｅ?１－４．?Ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ＤＭＡＭＣＬ?ｏｎ?ＵＡＣＲ?ａｎｄ?ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ?ｏｆ?ｍｉｃｅ??（Ａ）從ＤＭＡＭＣＬ和丨ｒｂ十預開始到實驗結(jié)ｌｌｉ實驗小鼠尿液蛋白肌酐比值的動態(tài)變化。??Ａ、Ｂ、Ｃ分別指１２．５、２５、５０?ｍｇ．（ｋｇ．ｄ）－１的ＤＭＡＭＣＬａ數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示。＊表示??ＤＫＤ模型小鼠與ｄｂ／?ｍ小鼠比較Ｐ＜０．０５，?１？表示ｄｂ／ｄｂ＋Ａ千預組小鼠與ＤＫＤ模型組小鼠??比較尸＜０．０５，?Ｊ表示ｄｂ／ｄｂ＋Ｂ十預組小鼠與ＤＫＤ模型組比較尸＜０．０５，?§表示ｄｂ／ｄｂ＋Ｃ干??預組小鼠與ＤＫＤ模型組比較ＰｃＯ．ＯＳ，?＃表示ｄｂ／ｄｂ＋ｌｒｂ十預組小鼠與ＤＫＤ模型組比較尸＜??０．０５。（Ｂ）組織切片ＰＡＳ染色觀察小鼠腎臟組織病理改變。??１．２．４?ＤＭＡＭＣＬ可抑制ＤＫＤ小鼠腎組織炎癥因子的表達??我們進一步研究探付ＤＭＡＭＣＬ保護ＤＫＤ的潛在機制。如結(jié)果１．２．１所述，??與Ｉｒｂ相似，ＤＭＡＭＣＬ對ＤＫＤ的保護作用似乎并

?博士學位論文???細胞干預實驗。??§ｍｕ??０?１．２５?２．５?５?１０?｜ＪＭ??圖１－８ＭＴＴ檢測ＭＣＬ的細胞毒性??Ｆｉｇｕｒｅ?１－８．?Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ?ｏｆ?ＩＭＣＬ?ｄｅｔｅｃｔｅｄ?ｂｙ?ＩＭＴＴ??１．４．２?ＭＣＬ抑制ＨＧ誘導的ｎｉＴＥＣ細胞炎癥反應??為在體外水平上研究ＭＣＬ對ＨＧ誘導的炎癥因子表達的作用。實驗將ｍＴＥＣ??分為正常糖（ｎｏｒｍａｌ?ｇｌｕｃｏｓｅ，?ＮＧ）組、Ｍ?（滲透對照組）、ＨＧ組、ＨＧ加４個??ＭＣＬ干預濃度梯度組（１．２５、２．５、５、１０ｐＭ），提取細胞總蛋０，并進一步采用??Ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔ實驗分別檢測各相關(guān)炎癥因子的蛋白表達情況。如圖１?－９所示，３０ｍＭ??的高糖可顯著誘導炎癥因子ＭＣＰ－１、ＩＬ－ｌｐ、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－６的蛋０表達升高。而??不同濃度的ＭＣＬ均可有效抑制ＭＣＰ－１、ＩＬ－ｉｐ、ＴＮＦ－ｕ、ＩＬ－６蛋「丨的表達。??ＭＣＰ－ｌ／ｐ－ａｃｔｉｎ，?ＩＬ－ｉｐ／（３－ａｃｔｉｎ、ＴＮＦ－ａ／ｐ－ａｃｔｉｎ、ＩＬ－６／ｐ－ａｃｔｉｎ?的灰度值半定量統(tǒng)計??結(jié)果Ｗ水，ＨＧ組與ＮＣｉ組、ＨＧ加各濃度的ＭＣＬ組與ＨＧ組比較差異有統(tǒng)計學??意義，但作用無明顯的藥物劑量依賴性（圖１－９Ｂ－Ｅ）。??３９??

【參考文獻】：
期刊論文
[1]糖尿病腎病國內(nèi)外臨床指南和專家共識解讀[J]. 童國玉,朱大龍.  中國實用內(nèi)科雜志. 2017(03)
[2]Diabetic nephropathy and inflammation[J]. Montserrat B Duran-Salgado,Alberto F Rubio-Guerra.  World Journal of Diabetes. 2014(03)



本文編號：3056364