發(fā)布時(shí)間：2020-08-09 06:23

【摘要】：背景與目的:膀胱癌是泌尿系常見的惡性腫瘤,可分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(Non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer,MIBC);研究表明有高達(dá) 45%的 NMIBC 會(huì)進(jìn)展為 MIBC,而MIBC患者需行根治性手術(shù)后輸尿管皮膚造口,這給患者帶來(lái)了生活上的不便和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此研究NIBC患者疾病進(jìn)展的機(jī)制很有臨床價(jià)值。研究表明強(qiáng)其多能分化和維持自我更新的能力且體細(xì)胞去分化程度與膀胱腫瘤組織干性呈正相關(guān)。目前,研究人員大多通過(guò)對(duì)單個(gè)基因進(jìn)行干性驗(yàn)證來(lái)研究其在NMIBC的進(jìn)展與腫瘤干性細(xì)胞相關(guān),成熟的體細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)特定基因表達(dá)可增細(xì)胞去分化中的作用;但該方法很難發(fā)現(xiàn)新的干性基因以及驗(yàn)證的基因具有局限性。本課題將利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)NMIBC組織中干性基因進(jìn)行量化并進(jìn)一步通過(guò)腫瘤組織基因表達(dá)情況對(duì)干性相關(guān)調(diào)控機(jī)制進(jìn)行研究,尋找調(diào)控組織干性的關(guān)鍵信號(hào)通路及轉(zhuǎn)錄因子,以期為預(yù)防NMIBC進(jìn)展提供潛在生物標(biāo)志物。材料與方法:本課題從EGA數(shù)據(jù)庫(kù)官網(wǎng)下載編碼為“EGAS00001001236”的NMIBC基因表達(dá)數(shù)據(jù),其中包含460例NMIBC樣本和16例MIBC樣本;并在線下載對(duì)應(yīng)的臨床隨訪信息。利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)NMIBC全譜基因進(jìn)行干性打分,同時(shí)利用cox回歸模型篩選與疾病進(jìn)展相關(guān)的基因,根據(jù)皮爾森相關(guān)系數(shù)將相關(guān)系數(shù)高的干性基因作為關(guān)鍵干性基因。隨后對(duì)不同樣本間的關(guān)鍵干性基因表達(dá)量進(jìn)行組間均一化后對(duì)基因表達(dá)特征進(jìn)行研究,選用合適算法將NMIBC患者分為干性不同的亞型,研究各亞型間疾病進(jìn)展快慢的關(guān)系。探索不同組織干性與年齡、性別和各種不同分子分型等的相關(guān)性;利用Reactome數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)關(guān)鍵干性基因功能及其富集通路進(jìn)行研究并根據(jù)基因分布空間位置尋找調(diào)控的關(guān)鍵干性基因的轉(zhuǎn)錄因子,計(jì)算各轉(zhuǎn)錄因子的干性相關(guān)系數(shù)和其所調(diào)控的關(guān)鍵干性基因數(shù)目篩選出潛在的與組織干性相關(guān)性高的多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子;研究轉(zhuǎn)錄因子與被其調(diào)控基因間表達(dá)的關(guān)系,將共表達(dá)一致性高的轉(zhuǎn)錄因子作為可能與組織干性相關(guān)的潛在因素。研究結(jié)果:本研究對(duì)檢測(cè)的43204個(gè)基因干性進(jìn)行計(jì)算,篩選出187個(gè)與干性相關(guān)的基因,其中有7個(gè)基因與干性的相關(guān)系數(shù)小于0,分別為MMP2,TFEB,APCDD1,PCDHGC,LTBP4,SYNPO和PDEA;其中與干性和疾病進(jìn)展顯著正相關(guān)(卡方檢驗(yàn),P0.001)且相關(guān)系數(shù)大于0的138個(gè)基因定義為關(guān)鍵干性基因。根據(jù)這些關(guān)鍵干性基因在NMIBC中的表達(dá)量基于曼哈頓距離算法和Ward.D2聚類方法可將其分為干性高組和干性低組兩種亞型,在不同的兩種亞型中,關(guān)鍵干性基因表達(dá)在組內(nèi)的均一性較好;隨訪時(shí)間均大于60月的生存分析結(jié)果顯示干性高組患者疾病進(jìn)展較干性低組疾病進(jìn)展更快(卡方檢驗(yàn),P0.001)。在本課題中,基于臨床病理和分子分型信息發(fā)現(xiàn)組織干性的高低與患者年齡(卡方檢驗(yàn),P=0.103)和性別(卡方檢驗(yàn),P=0.333)無(wú)關(guān);小于3cm的腫瘤主要出現(xiàn)在干性低的組別中(卡方檢驗(yàn),P0.001);Ta期腫瘤組織主要聚集在干性低的亞型,T2-4期則主要聚集在干性高的組織(卡方檢驗(yàn),P0.001);低級(jí)別的腫瘤組織更易出現(xiàn)在干性低組,而高級(jí)別正好與之相反(卡方檢驗(yàn),P0.001);乳頭狀的生長(zhǎng)方式在干性低組常見,實(shí)體型的則好發(fā)于干性高組(卡方檢驗(yàn),P0.001);卡介苗治療對(duì)干性不同的兩組治療效果無(wú)差異(卡方檢驗(yàn),P=0.333)。EORTC危險(xiǎn)分?jǐn)?shù)為1的樣本主要聚集在干性高組,分?jǐn)?shù)為0的則主要聚集在干性低組(P0.001);Lund分型中基因不穩(wěn)定型與干性高組在分子分型方面具有很高的重合度,而基底樣A型與未篩選型則主要聚集在干性低組中(卡方檢驗(yàn),P0.001);12基因特征中,高危組主要與干性高組重合(76.51%),而干性低組中高危組僅占37.00%,低危組占63%(卡方檢驗(yàn),P0.001);具有CIS特征的主要匯集在干性高組,而非CIS正好與之相反(卡方檢驗(yàn),P0.001);CLASS分型中,管腔型原位癌樣主要分布在干性高組,管腔樣和早期基底樣則主要聚集在干性底組(卡方檢驗(yàn),P0.001)。依據(jù)于Reactome數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵干性基因集中富集在 cell cycle 通路上,其次為 cell cycle,Mitotic 通路、Mitotic Prometaphase 通路和Resolution of Sister Chromatid Cohesion通路。根據(jù)關(guān)鍵干性基因在染色體上起止位置-2500bps和+1000bps范圍區(qū)域?qū)ふ移湔{(diào)控因子,最終獲得205個(gè)調(diào)控關(guān)鍵干性基因的轉(zhuǎn)錄因子;調(diào)控120個(gè)以上關(guān)鍵干性基因的轉(zhuǎn)錄因子為CEBPG、HOXB2、FLI1、MEIS1、FOXJ3、FOXJ2、ETV2、MYBL1、FOXO1、ETV5、ERF、GCM1和TEAD4;其中,干性相關(guān)性大于0.3的基因?yàn)镃EBPG、HOXB2、FLI1和MEIS1。這四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)控的關(guān)鍵干性基因數(shù)目達(dá)111個(gè),比率高達(dá)84.09%。隨后,將這四個(gè)調(diào)控因子與被其調(diào)控的111個(gè)基因表達(dá)相關(guān)性進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)HOXB2與被其調(diào)控的基因相關(guān)系數(shù)最高。結(jié)論:利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以對(duì)NMIBC組織中表達(dá)的基因干性進(jìn)行量化,發(fā)現(xiàn)干性高的患者疾病更容易進(jìn)展并且生存期更短,臨床病理發(fā)現(xiàn)干性高組的分期更高、分級(jí)更高;EORTC危險(xiǎn)分?jǐn)?shù)高的樣本大多聚集在干性高組,基因組不穩(wěn)定類型出現(xiàn)的頻率相比于干性低組高;根據(jù)12基因特征分型的高危組主要與干性高組重合,這些分子分型結(jié)果與組織干性分組具有很高的重合度,提示組織干性評(píng)分可能是一種新的組織去分化特征的標(biāo)志物。關(guān)鍵干性基因通路富集分析發(fā)現(xiàn)主要匯集在cell cycle通路,細(xì)胞分裂過(guò)程中基因組不穩(wěn)定可能是導(dǎo)致組織去分化的原因;84.09%的關(guān)鍵干性基因受HOXB2調(diào)控,故推測(cè)HOXB2可能膀胱癌干性維持和組織干性發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)控因子。該研究結(jié)果為膀胱癌進(jìn)展發(fā)現(xiàn)了新的潛在干性生物標(biāo)志物,但仍需后續(xù)的實(shí)驗(yàn)對(duì)相關(guān)結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證。圖14表1參81
【學(xué)位授予單位】：安徽理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R737.14
【圖文】：

圖２亞硝胺誘導(dǎo)膀胱癌發(fā)生進(jìn)展模型Ｍ逡逑Ｆｉｇ２邋Ｍｏｄｅｌ邋ｆｏｒ邋ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ邋ｏｆ邋ｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅ－ｉｎ?

圖３曼哈頓距禺算法不意圖逡逑

圖４基因干性相關(guān)系數(shù)與干性Ｐ值對(duì)數(shù)間的關(guān)系逡逑Ｆｉｇ邋４邋Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ邋ｂｅｔｗｅｅｎ邋ｏｆ邋ｇｅｎｅ邋ｓｔｅｒｎｎｅｓｓ邋ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ邋ａｎｄ邋－ｌｏｇｌＯ（ｐ－ｖａｌｕｅ）逡逑

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