【摘要】：背景與目的:膀胱癌是泌尿系常見的惡性腫瘤,可分為非肌層浸潤性膀胱癌(Non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer,MIBC);研究表明有高達 45%的 NMIBC 會進展為 MIBC,而MIBC患者需行根治性手術(shù)后輸尿管皮膚造口,這給患者帶來了生活上的不便和經(jīng)濟負擔。因此研究NIBC患者疾病進展的機制很有臨床價值。研究表明強其多能分化和維持自我更新的能力且體細胞去分化程度與膀胱腫瘤組織干性呈正相關(guān)。目前,研究人員大多通過對單個基因進行干性驗證來研究其在NMIBC的進展與腫瘤干性細胞相關(guān),成熟的體細胞通過誘導(dǎo)特定基因表達可增細胞去分化中的作用;但該方法很難發(fā)現(xiàn)新的干性基因以及驗證的基因具有局限性。本課題將利用機器學(xué)習算法對NMIBC組織中干性基因進行量化并進一步通過腫瘤組織基因表達情況對干性相關(guān)調(diào)控機制進行研究,尋找調(diào)控組織干性的關(guān)鍵信號通路及轉(zhuǎn)錄因子,以期為預(yù)防NMIBC進展提供潛在生物標志物。材料與方法:本課題從EGA數(shù)據(jù)庫官網(wǎng)下載編碼為“EGAS00001001236”的NMIBC基因表達數(shù)據(jù),其中包含460例NMIBC樣本和16例MIBC樣本;并在線下載對應(yīng)的臨床隨訪信息。利用機器學(xué)習算法對NMIBC全譜基因進行干性打分,同時利用cox回歸模型篩選與疾病進展相關(guān)的基因,根據(jù)皮爾森相關(guān)系數(shù)將相關(guān)系數(shù)高的干性基因作為關(guān)鍵干性基因。隨后對不同樣本間的關(guān)鍵干性基因表達量進行組間均一化后對基因表達特征進行研究,選用合適算法將NMIBC患者分為干性不同的亞型,研究各亞型間疾病進展快慢的關(guān)系。探索不同組織干性與年齡、性別和各種不同分子分型等的相關(guān)性;利用Reactome數(shù)據(jù)庫對關(guān)鍵干性基因功能及其富集通路進行研究并根據(jù)基因分布空間位置尋找調(diào)控的關(guān)鍵干性基因的轉(zhuǎn)錄因子,計算各轉(zhuǎn)錄因子的干性相關(guān)系數(shù)和其所調(diào)控的關(guān)鍵干性基因數(shù)目篩選出潛在的與組織干性相關(guān)性高的多個轉(zhuǎn)錄因子;研究轉(zhuǎn)錄因子與被其調(diào)控基因間表達的關(guān)系,將共表達一致性高的轉(zhuǎn)錄因子作為可能與組織干性相關(guān)的潛在因素。研究結(jié)果:本研究對檢測的43204個基因干性進行計算,篩選出187個與干性相關(guān)的基因,其中有7個基因與干性的相關(guān)系數(shù)小于0,分別為MMP2,TFEB,APCDD1,PCDHGC,LTBP4,SYNPO和PDEA;其中與干性和疾病進展顯著正相關(guān)(卡方檢驗,P0.001)且相關(guān)系數(shù)大于0的138個基因定義為關(guān)鍵干性基因。根據(jù)這些關(guān)鍵干性基因在NMIBC中的表達量基于曼哈頓距離算法和Ward.D2聚類方法可將其分為干性高組和干性低組兩種亞型,在不同的兩種亞型中,關(guān)鍵干性基因表達在組內(nèi)的均一性較好;隨訪時間均大于60月的生存分析結(jié)果顯示干性高組患者疾病進展較干性低組疾病進展更快(卡方檢驗,P0.001)。在本課題中,基于臨床病理和分子分型信息發(fā)現(xiàn)組織干性的高低與患者年齡(卡方檢驗,P=0.103)和性別(卡方檢驗,P=0.333)無關(guān);小于3cm的腫瘤主要出現(xiàn)在干性低的組別中(卡方檢驗,P0.001);Ta期腫瘤組織主要聚集在干性低的亞型,T2-4期則主要聚集在干性高的組織(卡方檢驗,P0.001);低級別的腫瘤組織更易出現(xiàn)在干性低組,而高級別正好與之相反(卡方檢驗,P0.001);乳頭狀的生長方式在干性低組常見,實體型的則好發(fā)于干性高組(卡方檢驗,P0.001);卡介苗治療對干性不同的兩組治療效果無差異(卡方檢驗,P=0.333)。EORTC危險分數(shù)為1的樣本主要聚集在干性高組,分數(shù)為0的則主要聚集在干性低組(P0.001);Lund分型中基因不穩(wěn)定型與干性高組在分子分型方面具有很高的重合度,而基底樣A型與未篩選型則主要聚集在干性低組中(卡方檢驗,P0.001);12基因特征中,高危組主要與干性高組重合(76.51%),而干性低組中高危組僅占37.00%,低危組占63%(卡方檢驗,P0.001);具有CIS特征的主要匯集在干性高組,而非CIS正好與之相反(卡方檢驗,P0.001);CLASS分型中,管腔型原位癌樣主要分布在干性高組,管腔樣和早期基底樣則主要聚集在干性底組(卡方檢驗,P0.001)。依據(jù)于Reactome數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵干性基因集中富集在 cell cycle 通路上,其次為 cell cycle,Mitotic 通路、Mitotic Prometaphase 通路和Resolution of Sister Chromatid Cohesion通路。根據(jù)關(guān)鍵干性基因在染色體上起止位置-2500bps和+1000bps范圍區(qū)域?qū)ふ移湔{(diào)控因子,最終獲得205個調(diào)控關(guān)鍵干性基因的轉(zhuǎn)錄因子;調(diào)控120個以上關(guān)鍵干性基因的轉(zhuǎn)錄因子為CEBPG、HOXB2、FLI1、MEIS1、FOXJ3、FOXJ2、ETV2、MYBL1、FOXO1、ETV5、ERF、GCM1和TEAD4;其中,干性相關(guān)性大于0.3的基因為CEBPG、HOXB2、FLI1和MEIS1。這四個轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)控的關(guān)鍵干性基因數(shù)目達111個,比率高達84.09%。隨后,將這四個調(diào)控因子與被其調(diào)控的111個基因表達相關(guān)性進行比較后發(fā)現(xiàn)HOXB2與被其調(diào)控的基因相關(guān)系數(shù)最高。結(jié)論:利用機器學(xué)習方法可以對NMIBC組織中表達的基因干性進行量化,發(fā)現(xiàn)干性高的患者疾病更容易進展并且生存期更短,臨床病理發(fā)現(xiàn)干性高組的分期更高、分級更高;EORTC危險分數(shù)高的樣本大多聚集在干性高組,基因組不穩(wěn)定類型出現(xiàn)的頻率相比于干性低組高;根據(jù)12基因特征分型的高危組主要與干性高組重合,這些分子分型結(jié)果與組織干性分組具有很高的重合度,提示組織干性評分可能是一種新的組織去分化特征的標志物。關(guān)鍵干性基因通路富集分析發(fā)現(xiàn)主要匯集在cell cycle通路,細胞分裂過程中基因組不穩(wěn)定可能是導(dǎo)致組織去分化的原因;84.09%的關(guān)鍵干性基因受HOXB2調(diào)控,故推測HOXB2可能膀胱癌干性維持和組織干性發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)控因子。該研究結(jié)果為膀胱癌進展發(fā)現(xiàn)了新的潛在干性生物標志物,但仍需后續(xù)的實驗對相關(guān)結(jié)論進行驗證。圖14表1參81
【學(xué)位授予單位】：安徽理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R737.14
【圖文】：

圖２亞硝胺誘導(dǎo)膀胱癌發(fā)生進展模型Ｍ逡逑Ｆｉｇ２邋Ｍｏｄｅｌ邋ｆｏｒ邋ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ邋ｏｆ邋ｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅ－ｉｎ?

圖３曼哈頓距禺算法不意圖逡逑

圖４基因干性相關(guān)系數(shù)與干性Ｐ值對數(shù)間的關(guān)系逡逑Ｆｉｇ邋４邋Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ邋ｂｅｔｗｅｅｎ邋ｏｆ邋ｇｅｎｅ邋ｓｔｅｒｎｎｅｓｓ邋ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ邋ａｎｄ邋－ｌｏｇｌＯ（ｐ－ｖａｌｕｅ）逡逑

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