【摘要】：目的通過全轉錄組測序和外顯子測序分析肉瘤樣腎細胞癌(sarcomatoid renal cell carcinoma,SRCC)組織中癌和肉瘤樣成分的基因改變特點;擴大樣本量驗證SRCC和透明細胞腎細胞癌(clear cell renal cell carcinoma,CCRCC)組織中鈣黏蛋白23(CDH23)基因rs3802711位點序列信息,并檢測CDH23蛋白在SRCC和CCRCC組織中的表達差異及與臨床病理特征的關系。方法1、收集5例肉瘤樣腎細胞癌組織,每例分為癌組織和肉瘤組織2組,對5例SRCC的癌和肉瘤樣成分進行全轉錄組與外顯子高通量測序。2、根據(jù)全外顯子測序結果篩選出SRCC高突變頻率SNP位點,選擇CDH23 rs3802711突變基因型進行驗證,選取40例SRCC和50例CCRCC組織進行Sanger測序,同時進行免疫組織化學檢測CDH23蛋白表達。統(tǒng)計分析CDH23rs3802711突變基因型和CDH23蛋白在SRCC與CCRCC中的差異及與腎癌臨床病理特征和預后的關系。結果1、全轉錄組測序結果:發(fā)掘新基因582個,其中283個基因得到功能注釋。通過篩選差異表達基因發(fā)現(xiàn),同時在4組及以上的肉瘤組織中下調的表達的基因有15個。2、全外顯子測序結果:篩選5組SRCC中的體細胞突變,其中存在于1個樣本以上的肉瘤樣組織、癌組織的體細胞突變分別為455個和346個,同時在癌和肉瘤中存在的體細胞突變?yōu)?198個;兩種成分擁有37.1%-61.6%的相同體細胞突變。同時在3組以上癌組織外顯子區(qū)域錯義突變位點13個;同時在3組以上肉瘤樣組織外顯子區(qū)域錯義突變位點8個。在5組SRCC標本中,CDH23 rs3802711突變基因型同時存在于3組肉瘤樣組織和2組癌組織中。3、Sanger測序結果:40例SRCC中22例存在CDH23 rs3802711突變基因型,其中正常腎組織、癌和肉瘤組織具有相同突變基因型,50例CCRCC中僅有10例存在CDH23 rs3802711突變基因型,其中正常腎組織和癌組織具有相同突變基因型,40例SRCC和50例CCRCC組織之間具有顯著統(tǒng)計學差異(χ2=11.88,P=0.001);在SRCC組織中,rs3802711突變基因型與患者性別、年齡、腫瘤大小、遠處轉移、TNM分期及預后均無明顯相關性。Kaplan-Meier生存分析結果表明,40例SRCC和50例CCRCC組織中,突變基因型、組織學類型、遠處轉移、TNM分期與患者術后總體生存期顯著相關(P0.001);Cox多因素回歸分析表明,突變基因型、腫瘤直徑是影響腎癌患者術后總體生存期的獨立預后因素(P0.001)。4、免疫組織化學結果:CDH23蛋白在40例SRCC中多呈陰性或低表達,癌組織和肉瘤樣組織表達一致,其陽性表達率為42.5%(17/40);在50例CCRCC中多呈強陽性表達,其陽性表達率為76%(38/50)(χ2=10.494,P0.001)。在SRCC組織中,CDH23蛋白表達與患者性別、年齡、腫瘤直徑、遠處轉移、TNM分期等臨床病理特征均無顯著相關性。40例SRCC和50例CCRCC組織中,CDH23 rs3802711突變基因型與CDH23蛋白表達具有相關性(r=0.59,P=0.000)。結論SRCC中癌和肉瘤樣組織在轉錄組水平及外顯子水平均存在基因差異,但是癌和肉瘤樣組織擁有大部分相同的體細胞突變,表明肉瘤組織與癌組織可能起源于共同的前體細胞;多數(shù)SRCC組織中存在CDH23 rs3802711突變基因型,CDH23基因突變導致CDH23蛋白異常表達,可能進一步導致腎細胞癌發(fā)生上皮間質轉化,癌細胞向肉瘤樣細胞分化,CDH23 rs3802711突變基因型可能是腎細胞癌發(fā)生肉瘤樣分化的關鍵基因。
【學位授予單位】：青島大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R737.11

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本文編號：2746487