【摘要】：目的通過全轉(zhuǎn)錄組測序和外顯子測序分析肉瘤樣腎細(xì)胞癌(sarcomatoid renal cell carcinoma,SRCC)組織中癌和肉瘤樣成分的基因改變特點(diǎn);擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證SRCC和透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma,CCRCC)組織中鈣黏蛋白23(CDH23)基因rs3802711位點(diǎn)序列信息,并檢測CDH23蛋白在SRCC和CCRCC組織中的表達(dá)差異及與臨床病理特征的關(guān)系。方法1、收集5例肉瘤樣腎細(xì)胞癌組織,每例分為癌組織和肉瘤組織2組,對5例SRCC的癌和肉瘤樣成分進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組與外顯子高通量測序。2、根據(jù)全外顯子測序結(jié)果篩選出SRCC高突變頻率SNP位點(diǎn),選擇CDH23 rs3802711突變基因型進(jìn)行驗(yàn)證,選取40例SRCC和50例CCRCC組織進(jìn)行Sanger測序,同時(shí)進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測CDH23蛋白表達(dá)。統(tǒng)計(jì)分析CDH23rs3802711突變基因型和CDH23蛋白在SRCC與CCRCC中的差異及與腎癌臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果1、全轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果:發(fā)掘新基因582個(gè),其中283個(gè)基因得到功能注釋。通過篩選差異表達(dá)基因發(fā)現(xiàn),同時(shí)在4組及以上的肉瘤組織中下調(diào)的表達(dá)的基因有15個(gè)。2、全外顯子測序結(jié)果:篩選5組SRCC中的體細(xì)胞突變,其中存在于1個(gè)樣本以上的肉瘤樣組織、癌組織的體細(xì)胞突變分別為455個(gè)和346個(gè),同時(shí)在癌和肉瘤中存在的體細(xì)胞突變?yōu)?198個(gè);兩種成分擁有37.1%-61.6%的相同體細(xì)胞突變。同時(shí)在3組以上癌組織外顯子區(qū)域錯(cuò)義突變位點(diǎn)13個(gè);同時(shí)在3組以上肉瘤樣組織外顯子區(qū)域錯(cuò)義突變位點(diǎn)8個(gè)。在5組SRCC標(biāo)本中,CDH23 rs3802711突變基因型同時(shí)存在于3組肉瘤樣組織和2組癌組織中。3、Sanger測序結(jié)果:40例SRCC中22例存在CDH23 rs3802711突變基因型,其中正常腎組織、癌和肉瘤組織具有相同突變基因型,50例CCRCC中僅有10例存在CDH23 rs3802711突變基因型,其中正常腎組織和癌組織具有相同突變基因型,40例SRCC和50例CCRCC組織之間具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=11.88,P=0.001);在SRCC組織中,rs3802711突變基因型與患者性別、年齡、腫瘤大小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期及預(yù)后均無明顯相關(guān)性。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果表明,40例SRCC和50例CCRCC組織中,突變基因型、組織學(xué)類型、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期與患者術(shù)后總體生存期顯著相關(guān)(P0.001);Cox多因素回歸分析表明,突變基因型、腫瘤直徑是影響腎癌患者術(shù)后總體生存期的獨(dú)立預(yù)后因素(P0.001)。4、免疫組織化學(xué)結(jié)果:CDH23蛋白在40例SRCC中多呈陰性或低表達(dá),癌組織和肉瘤樣組織表達(dá)一致,其陽性表達(dá)率為42.5%(17/40);在50例CCRCC中多呈強(qiáng)陽性表達(dá),其陽性表達(dá)率為76%(38/50)(χ2=10.494,P0.001)。在SRCC組織中,CDH23蛋白表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤直徑、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期等臨床病理特征均無顯著相關(guān)性。40例SRCC和50例CCRCC組織中,CDH23 rs3802711突變基因型與CDH23蛋白表達(dá)具有相關(guān)性(r=0.59,P=0.000)。結(jié)論SRCC中癌和肉瘤樣組織在轉(zhuǎn)錄組水平及外顯子水平均存在基因差異,但是癌和肉瘤樣組織擁有大部分相同的體細(xì)胞突變,表明肉瘤組織與癌組織可能起源于共同的前體細(xì)胞;多數(shù)SRCC組織中存在CDH23 rs3802711突變基因型,CDH23基因突變導(dǎo)致CDH23蛋白異常表達(dá),可能進(jìn)一步導(dǎo)致腎細(xì)胞癌發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,癌細(xì)胞向肉瘤樣細(xì)胞分化,CDH23 rs3802711突變基因型可能是腎細(xì)胞癌發(fā)生肉瘤樣分化的關(guān)鍵基因。
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R737.11

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本文編號(hào)：2746487