【摘要】：背景/目的慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)是由各種原發(fā)性腎臟疾病,以及糖尿病、高血壓等多種原因導致腎臟損害引起的一組慢性疾病群。其具有高患病率、高致殘率、高醫(yī)療費用、低知曉率的流行病學特點。目前,CKD已成為全球范圍內危害人類健康的公共衛(wèi)生問題。由于CKD起病隱匿,早期無明顯臨床癥狀,很多患者在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)進入到終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD)階段。隨著我國生活水平的提高、生活方式的改變以及人口老齡化,代謝性疾病如糖尿病、肥胖、高尿酸血癥及高血壓等慢性疾病的發(fā)病率逐漸升高,導致繼發(fā)性CKD的發(fā)病率逐年上升。而且,越來越多的證據(jù)發(fā)現(xiàn),CKD與心血管疾病有許多共同的危險因素,比如高密度脂蛋白水平降低和吸煙史,而這些因素又與代謝綜合征的發(fā)生密不可分。代謝綜合征(Metabolic syndrome,MetS)是一組由胰島素抵抗所導致的全身慢性炎癥、代謝紊亂的臨床綜合征。隨著經(jīng)濟水平的提高和不良生活方式的蔓延,MetS的患病率在全球,特別是發(fā)展中國家和地區(qū)呈快速上升趨勢。MetS人群發(fā)生糖尿病及心血管疾病患病風險、心血管事件死亡率及全因死亡率均顯著升高。MetS表現(xiàn)為中心肥胖、胰島素抵抗、糖代謝異常、脂肪代謝異常、高血壓、高凝狀態(tài)以及內皮細胞功能紊亂和慢性功能炎癥狀態(tài),是在代謝上相互關聯(lián)的危險因素的組合。MetS的病理生理機制主要是胰島素抵抗,但胰島素敏感性的直接檢測方法較復雜,難以廣泛臨床應用。糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin,HbA 1 c)是反映長期血糖控制情況的重要的臨床檢驗指標,相對于空腹血糖,HbA1c能夠更好地預測非糖尿病人群心血管事件及死亡風險。由于HbA1c較高的臨床診斷價值,有學者提出在用HbA1c代替空腹血糖水平作為MetS的診斷指標,但目前并未得到一致認可。MetS人群中CKD的患病率超過了 20%,遠高于普通人群,與此同時,CKD患者中,MetS及亞組代謝紊亂的患病率遠遠高于非CKD人群。基于歐美人群的橫斷面觀察性研究顯示MetS與CKD、蛋白尿正相關,但兩者之間是否存在因果關聯(lián)尚不明確,關于MetS以及各組成因素對CKD、蛋白尿發(fā)病風險影響的結論也不盡一致。胰島素抵抗是MetS的中心環(huán)節(jié),胰島素受體在腎臟中廣泛表達,如足細胞、系膜細胞、內皮細胞、上皮細胞和腎小管上皮細胞。Ohashi等人通過觀察活體供腎的腎組織病理,發(fā)現(xiàn)MetS人群的腎臟組織中慢性病理改變更為多見,表現(xiàn)為不同程度的腎小球硬化、腎小管間質萎縮及動脈硬化。關于MetS相關腎損害的病理改變,目前僅有零星的報道,而關于MetS合并腎損傷的腎臟病理類型,目前國內外并無相關的研究數(shù)據(jù)。綜上,本研究包括四部分內容:第一部分:通過大樣本的橫斷面研究來了解MetS、CKD在中國山東省城市人群中的患病特點,分析MetS與CKD患病率的關系,評估HbA1c與MetS及CKD(eGFR60ml/min/1.73m2或者蛋白尿)的相關性及其診斷價值。第二部分:通過隊列研究的方法對納入人群進行5年的隨訪,觀察CKD的發(fā)病率,分析MetS、組分及其各組分是否為CKD的獨立危險因素。第三部分:對國內外的前瞻性隊列研究進行系統(tǒng)評價和Meta分析,進一步明確MetS與CKD發(fā)病風險的關系。第四部分:通過對MetS合并腎損傷患者進行臨床資料及腎臟病理分析,探討MetS相關腎損害的病理特點及主要腎臟病理類型。第一部分:代謝綜合征、HbA1c與慢性腎臟病相關性的橫斷面研究研究方法選取2012年4月到2013年12月于山東省千佛山醫(yī)院健康管理中心進體檢的成年人群作為研究對象,采集年齡、性別、吸煙史、飲酒史及既往慢性病史等信息,測量身高、體重及上肢血壓,測定血肌酐、血糖、血紅蛋白等生化指標,試紙法測定尿蛋白。CKD定義為腎小球濾過率估算值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)小于 60mL/min/1.73m2,或者尿蛋白陽性,MetS的診斷參考NCEP-ATP Ⅲ診斷標準,應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。p0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。研究結果該研究納入了 26601例研究對象,平均年齡為48.7±14.3歲,MetS患病率36.4%,CKD患病率3.0%,CKD人群中MetS患病率高于非CKD人群(58.4%vs.36.6%)。MetS 人群中平均 eGFR 低于非 MetS 人群(98.20±15.47 vs.104.44±15.3 ml/min/1.73m2),蛋白尿患病率高于非MetS人群(3.1%vs.1.2%),總的CKD患病率顯著高于非MetS人群(4.6%vs.2.6%)。Logistic回歸分析示與非MetS組人群相比,MetS人群CKD的患病風險顯著增高(OR 1.99,95%CI 1.57-2.53)。隨著MetS組分的增多,CKD的患病率逐漸上升,人群eGFR的平均水平逐漸降低,蛋白尿的患病率逐漸上升;含有3、4、5個MetS組分的人群相對于無MetS組成因素人群的CKD患病風險OR值分別是1.82(95%CI 1.31-2.52),2.92(95%CI 2.09-4.09)和 3.07(95%CI 1.67-5.67)。單因素回歸分析示HbA1c與收縮壓及舒張壓的回歸系數(shù)分別為0.22±0.13、0.14±0.09,與BMI的回歸系數(shù)為0.19±0.03,與血清甘油三酯的回歸系數(shù)分別為0.18±0.01,與空腹血糖的回歸系數(shù)為0.80±0.11,HbA1c與eGFR的回歸系數(shù)為-0.16 ±0.11。參考美國糖尿病協(xié)會(ADA)建議的糖尿病危險分層,將人群根據(jù)HbA1c水平分為4組:Q1(5.7%)、Q2(5.7-6.0%)、Q3(6.0-6.5%)及Q4(≥6.5%),4組人群CKD的患病率分別為1.9%、2.9%、4.4%和9.3%,其中蛋白尿的患病率依次為 1.1%、1.7%、2.5%及7.2%,腎功能不全(eGFR60ml/min/1.73m2)的患病率分別為0.9%、1.4%、2.3%和2.8%。以Q1組為參照,多因素校正后,Q2、Q3、Q4三組人群MetS的患病風險OR值分別為1.94(95%CI 1.79-2.11)、3.08(95%CI 2.81-3.37)及4.63(95%CI 4.18-5.14),CKD的患病風險OR值分別為 1.24(95%CI 0.97-1.59)、1.79(95%CI 1.44-2.24)及3.26(95%CI 2.68-3.96),均逐漸升高。多因素校正后,HbA1c每升高1%(11 mmol/mol),MetS的患病風險增加95%(OR 1.95;95%CI 1.87-2.03),CKD 的患病風險增加 45%(OR 1.45;95%CI 1.36-1.54),而蛋白尿及腎功能不全的患病風險分別增加63%(OR1.63;95%CI1.52-1.74)和 12%(OR1.12;95%CI 1.01-1.25)。HbA1c與MetS的ROC曲線下面積為0.69,HbA1c≥5.55%診斷MetS的特異性為73%,敏感性為56.4%;HbA1c與CKD的ROC曲線下面積為0.67,HbA1c≥5.95%診斷CKD的特異性為80.9%,敏感性為44.3%;HbA1c與MetS合并CKD的ROC曲線下面積為0.75,HbA1c≥5.95%診斷CKD合并MetS的特異性為80.8%,敏感性為57.9%。研究結論1.中國山東城市成年人群MetS患病率為37.3%。2.MetS人群的CKD的患病率顯著增高,隨著MetS組分的增多,CKD及蛋白尿的患病風險逐漸上升,eGFR平均水平逐漸下降。3.HbA1c與血壓、BMI、甘油三酯及空腹血糖呈正相關,與eGFR呈負相關。4.隨著HbA1c的升高,MetS、CKD的患病風險均逐漸升高。5.HbA1c對診斷MetS、CKD、MetS合并CKD的特異性高于空腹血糖。第二部分:代謝綜合征及其組分與慢性腎臟病發(fā)病風險的隊列研究研究方法選取2008年1月至12月在山東省千佛山醫(yī)院健康管理中心的體檢人群,共4530例,采集其年齡、性別、吸煙史、飲酒史、運動習慣及既往慢性病史等信息,測量身高、體重及上肢血壓,測定血肌酐、血糖、血紅蛋白、血脂等生化指標,測定尿白蛋白/尿肌酐比值(ACR)及試紙法測定尿蛋白。MetS的診斷參考NCEP-ATP Ⅲ診斷標準,CKD定義為eGFR小于60 mL/min/1.73 m2,或者尿蛋白陽性,對納入群進行為期5年的隨訪研究,觀察CKD的發(fā)病情況。應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。P0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。研究結果失訪人數(shù)293例,血液或尿液檢測結果不完整共230例,隨訪期間新發(fā)MetS 344例,最終納入3663人。其基線年齡為45.1±13.8歲,MetS患者占31.5%,平均eGFR水平為98.60±14.25ml/min/1.73m2。隨訪5年后,總人群eGFR平均下降 2.99ml/min/1.73m2,MetS 組 eGFR 下降程度低于非 MetS 組(2.16 ml/min/1.73m2 vs.3.38ml/min/1.73m2)。CKD 新發(fā)人數(shù) 145 人(4.0%),MetS 組 CKD 發(fā)病率高于非MetS組(6.6%vs.2.7%),其中腎功能不全(2.5%vs.0.9%)及蛋白尿發(fā)病率(4.4%vs.1.9%)均高于非MetS組人群。Logistic回歸方法在多因素校正后,MetS人群中CKD的發(fā)病風險是非MetS人群的1.57倍(OR 1.57;95%CI 1.10-2.22),蛋白尿的發(fā)病風險是非MetS 人群的 1.70 倍(OR 1.70;95%CI 1.12-2.58)。Logistic回歸分析結果顯示隨著MetS組分的增多,CKD的發(fā)病率風險逐漸升高,OR值從1.27上升至17.74。多因素校正后,分別患有4及5個MetS組分人群CKD發(fā)病風險是無MetS組分人群的2.03倍(OR2.03;95%CI 1.01-4.07)和 11.54 倍(OR 11.54;95%CI 1.03-131.53)。隨著 MetS 組成因素的增加,腎功能不全的發(fā)病風險逐漸升高。相對于無MetS組分的人群,蛋白尿的發(fā)病風險也逐漸升高,多因素校正后,有4和5個MetS組分的人群蛋白尿的發(fā)病風險是無MetS組分人群的2.18倍(OR2.18;95%CI 1.00-4.75)和 19.62 倍(OR 19.62;95%CI 1.72-223.46)。MetS共包括15種不同組分組合,多因素校正后,在患有三種MetS組分人群中,同時患有高密度脂蛋白降低、高甘油三酯及肥胖的人群,CKD的患病風險OR值為22.86(95%CI 0.85-612.75),其次是患有高血壓、高甘油三酯及肥胖的人群,OR值為3.45(95%CI 0.93-12.75)。同時患有5項MetS組分人群CKD發(fā)病風險是無MetS組分人群的13.10倍(95%CI 1.04-165.15)。將MetS各組分作為變量進行Logistic回歸分析,在校正了年齡、性別、吸煙、飲酒、運動習慣以及其他MetS組分的影響后,高血壓會顯著增加CKD(OR 2.09;95%CI 1.31-3.35)和蛋白尿的發(fā)病風險(OR 2.37;95%CI 1.35-4.18),肥胖能夠增加腎功能不全的發(fā)病風險(OR 1.99,95%CI 1.01-3.92)。根據(jù)是否患有MetS各組分將人群分為兩組,回歸分析結果顯示,在血壓正常人群中,MetS未能增加CKD的發(fā)病風險,而在高血壓人群中,MetS與CKD及蛋白尿發(fā)病風險的OR值有升高趨勢。而根據(jù)MetS其他組分進行分組后,不論是否存在該因素的兩組人群中,相應OR值無明顯改變。研究結論1.中國山東城市人群中,MetS患者CKD的發(fā)病率明顯升高,eGFR下降速度更快。2.MetS顯著增加CKD、腎功能不全及蛋白尿的發(fā)病風險。3.患有MetS組分越多,CKD的發(fā)病風險越高。4.MetS各組分中,高血壓是導致CKD及蛋白尿的獨立危險因素,肥胖是導致腎功能不全的獨立危險因素。第三部分:代謝綜合征與慢性腎臟病相關性的系統(tǒng)評價和Meta分析研究方法以“代謝綜合征”、“慢性腎臟病”、“尿蛋白”、“白蛋白尿”、“腎功能”“腎小球濾過率”為關鍵詞,對MEDLINE、Web of Science、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫進行檢索,收集截止至2018年3月的所有關MetS與CKD的前瞻性隊列研究進行Meta分析,應用統(tǒng)計量P值(Q值的統(tǒng)計學檢驗)及I2對納入的研究進行異質性評價。并應用亞組分析、Meta回歸定位異質性來源,根據(jù)文獻的治療評價進行敏感性分析,發(fā)表偏倚使用漏斗圖檢測。STATA 15.0軟件進行統(tǒng)計學分析,設置檢驗標準為p=0.05。研究結果本文共納入13項前瞻性隊列研究,累積21,8590例觀察對象。合并分析后,MetS會顯著增加CKD的(OR 1.57;95%CI 1.20-2.05)、腎功能不全(OR 1.56;95%CI 1.34-1.82)以及蛋白尿發(fā)病風險(OR 1.48;95%CI 1.10-1.99)�；加�2、3、4、5項MetS組分的人群相對于無MetS組分人群發(fā)生CKD的風險均升高,OR 值分別為 1.19(95%CI 1.13-1.25)、1.32(95%CI 1.24-1.41)、1.65(95%CI 1.52-1.79)和 1.93(95%CI 1.67-2.22)。在MetS的組分中,肥胖能夠增加CKD的發(fā)病風險(OR 1.36;95%CI 1.21-1.53),高甘油三酯(OR 1.29;95%CI 1.2-1.48)、高密度脂蛋白降低(OR 1.23;95%CI 1.10-1.37)以及血壓升高(95%CI1.69;95%CI 1.31-2.17)均會升高CKD的發(fā)病風險。研究結論1.Meta分析示MetS能夠顯著增加CKD、腎功能不全及蛋白尿及的發(fā)病風險。2.隨著MetS組分的增多,CKD的發(fā)病風險逐漸升高。3.MetS各組分中,高血壓增加腎功能不全發(fā)病風險最為顯著,肥胖、高密度脂蛋白降低及高甘油三酯會輕度升高腎功能不全的發(fā)病風險。第四部分:代謝綜合征合并腎損傷患者臨床及腎臟病理分析研究方法對2016年1月至2018年6月期間于山東省千佛山醫(yī)院住院行腎穿刺活檢,且臨床和病理資料保存完整的患者進行回顧性分析,MetS的診斷參考NCEP-ATPⅢ診斷標準,根據(jù)是否合并MetS分為兩組,比較其臨床指標及腎臟病理類型特點。研究結果研究共納入172例腎活檢患者,其中合并MetS患者共55人,非MetS患者117人。兩組患者的年齡、性別組成、血肌酐平均值及腎穿刺組織中腎小球數(shù)目無顯著差別。在腎小球改變中,MetS組患者腎小球球性硬化比例高于非MetS組(p=0.02),包曼囊壁增厚(p=0.02)、腎小球體積增大(p=0.002)以及系膜基質增生(p=0.03)的比例均明顯高于非MetS組患者。此外,MetS組腎小動脈內膜增厚及玻璃樣變性比例顯著高于非MetS組(p=0.001)。兩組腎臟疾病病理類型中均以膜性腎病比例最高,而MetS組患者中IgA腎病(18.20%vs.11.10%)、糖尿病腎病(16.36%vs.6.8%)及局灶節(jié)段性腎小球硬化(12.73%vs.4.24%)患病率均高于非MetS組。Logistic回歸分析示校正了年齡、性別后,MetS有增加FSGS及IgA患病風險的趨勢,但無統(tǒng)計學意義。MetS組分中,校正了年齡、性別及其他MetS組分影響后,肥胖顯著增加FSGS(OR6.99;95%CI 1.17-41.64)和IgA腎病(OR 5.32;95%CI 1.28-22.11)的患病風險,TG升高與FSGS的患病OR值為 23.54(95%CI 1.64-337.78),而 HDL 降低與 FSGS 患病的 OR 值為 0.05(95%CI 0.003-0.92)。研究結論(1)MetS患者腎小球硬化、囊壁增厚、小球體積增大、系膜基質增生以及腎小動脈硬化玻璃樣變性更為顯著。(2)MetS患者IgA腎病及局灶節(jié)段性腎小球硬化發(fā)生率顯著升高。(3)MetS組分中,肥胖可能是IgA腎病的獨立危險因素。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R589;R692
【圖文】：

圖２邋ＭｅｔＳ與ＣＫＤ、腎功能不全?

圖３邋ＭｅｔＳ組分數(shù)量與ＣＫＤ發(fā)病風險的森林圖逡逑

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7 樊憬懿;高脂高糖高鹽飲食誘導的代謝綜合征病證結合動物模型的研究探索[D];中國中醫(yī)科學院;2018年

8 張賽蘭;血清胱抑素C在合并代謝綜合征的ACS患者中的臨床意義[D];廣西醫(yī)科大學;2018年

9 靳利梅;金川職業(yè)隊列人群代謝綜合征患病狀況及影響因素研究[D];蘭州大學;2013年

10 蘇悅;甲狀腺結節(jié)、甲狀腺體積與代謝綜合征及其組分的流行病學研究[D];山東大學;2018年

本文編號：2731265