【摘要】：研究背景:IgG4相關(guān)疾病(IgG4-relateddisease,IgG4-RD)是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病,IgG4-RD的特點(diǎn)為多臟器彌漫性腫大、血清IgG4水平升高、受累組織中彌漫淋巴漿細(xì)胞浸潤伴席紋樣纖維化。泌尿系統(tǒng)(包括腎臟、輸尿管、膀胱)是IgG4-RD最常累及的系統(tǒng)之一,腎實(shí)質(zhì)損傷或腎后性梗阻均可造成腎臟功能異常,如未能及時(shí)診治可發(fā)展至終末期腎臟病(endstagerenaldisease,ESRD)。IgG4-RD的危險(xiǎn)因素尚不明確、致病機(jī)制亦不清晰,固有免疫與體液免疫均可能參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。雖然絕大多數(shù)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好,但減量過程中易反復(fù)。因此針對(duì)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究并探討可能的特異性治療方式為目前臨床需要解決的首要問題。有關(guān)IgG4相關(guān)泌尿系損害的致病機(jī)制研究報(bào)道相對(duì)較少,近年研究發(fā)現(xiàn)CD4+SLAMF7+細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)在IgG4-RD患者外周血中表達(dá)增加,在IgG4相關(guān)淚腺炎、涎腺炎患者受累組織中亦有浸潤,其通過分泌顆粒酶A、穿孔素、IFN-γ等因子直接造成組織損傷及纖維化。目前在IgG4相關(guān)泌尿系損傷中尚無研究證實(shí)CD4+CTL是否參與組織損傷,其造成損傷的具體機(jī)制也有待進(jìn)一步深入探究。研究目的:1.分析IgG4相關(guān)泌尿系損害住院患者的臨床、病理特點(diǎn)和疾病轉(zhuǎn)歸,嘗試探究IgG4-RD合并泌尿系損害的危險(xiǎn)因素;2.評(píng)價(jià)IgG4相關(guān)腎實(shí)質(zhì)損害患者外周血與腎臟組織中CD4+CTL表達(dá)情況,初步了解外周血相關(guān)細(xì)胞表達(dá)與組織細(xì)胞浸潤水平是否相關(guān),分析其與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性;3.通過IgG4相關(guān)泌尿系損害患者的尿外泌體,初步探究泌尿系損害潛在的致病分子通路,以期找到可能的IgG4相關(guān)泌尿系損害的診治標(biāo)志物。研究方法:2009年1月1日至2018年6月1日北京協(xié)和醫(yī)院住院診斷IgG4相關(guān)泌尿系損害患者共49例,回顧性分析其臨床、病理及隨訪資料,探究疾病特異性診斷指標(biāo)及病理損傷特點(diǎn),進(jìn)而評(píng)價(jià)單純激素和激素聯(lián)合免疫抑制劑治療方案對(duì)疾病預(yù)后影響;同時(shí)通過臨床資料分析嘗試尋找影響IgG4-RD出現(xiàn)泌尿系受累的相關(guān)危險(xiǎn)因素。利用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)IgG4相關(guān)泌尿系損害患者和健康對(duì)照的外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行CD4+CTL相關(guān)特異性標(biāo)志物染色,同時(shí)通過腎臟石蠟組織切片進(jìn)行CD4、SLAMF7、GZMA免疫熒光共染,評(píng)價(jià)CD4+ CTL在IgG4相關(guān)腎臟受累患者的腎組織中浸潤程度,初步探討CD4+CTL在IgG4相關(guān)泌尿系損害患者循環(huán)與組織中的表達(dá)情況及兩者間可能的相關(guān)性。通過 IgG4 相關(guān)腎病(IgG4-related kidney disease,IgG4-RKD)、腹膜后纖維化及IgG4相關(guān)輸尿管損害導(dǎo)致腎后性梗阻患者的尿外泌體,以無泌尿系受累的IgG4-RD患者、泌尿系結(jié)石導(dǎo)致梗阻患者及健康男性作為對(duì)照,研究mTOR、PI3K、Akt、NF-κB-p65、Fas、caspase3在尿外泌體中的表達(dá)和變化,了解IgG4相關(guān)泌尿系損傷組織炎癥損傷的可能機(jī)制和無創(chuàng)標(biāo)志物。研究結(jié)果:1.IgG4相關(guān)泌尿系損害住院患者的臨床、病理特點(diǎn)與危險(xiǎn)因素初探:49例IgG4相關(guān)泌尿系損害患者以男性為主(男:女=39:10),平均診斷年齡62.5±11.9歲,40.8%的患者具有明確過敏史。患者平均受累臟器數(shù)為3(1-4)個(gè),伴隨損害臟器以頜下腺(34.7%)、胰腺(26.5%)及腮腺(26.5%)為主。嗜酸性粒細(xì)胞增高(32.7%)是IgG4相關(guān)泌尿系受累的特點(diǎn)之一,其中增高至嗜酸性粒細(xì)胞增多癥水平的患者(8.2%)表現(xiàn)出炎癥極度活動(dòng)的消耗狀態(tài)。腎實(shí)質(zhì)損害及腹膜后纖維化為IgG4相關(guān)泌尿系損害的主要損傷形式,其中腎實(shí)質(zhì)受累患者以IgG4相關(guān)小管間質(zhì)性腎炎(IgG4-related tubulointerstitial nephritis,IgG4-TIN)為主,患者就診時(shí)多出現(xiàn)少量蛋白尿1.12(0.67-1.34)g/24h,尿中小管損傷指標(biāo)明顯升高,無范可尼綜合征表現(xiàn),可進(jìn)入CKD4-5期;而IgG4相關(guān)膜性腎病(IgG4-related membranous nephropathy,IgG4-MN)則以腎病綜合征起病。腹膜后纖維化患者就診時(shí)除少量蛋白尿0.76(0.38-1.05)g/24h外,SCr升高至279.0(134.0-559.0)μmol/L,急性腎損傷為其主要特點(diǎn)。血IgG4水平在上述三組患者中存在顯著差異(15500vs17800vs4030mg/L,P0.05)。所有IgG4相關(guān)泌尿系損害患者均呈現(xiàn)明顯炎癥活動(dòng)狀態(tài),炎癥指標(biāo)如ESR高達(dá)70.0(34.0-90.5)mm/h,hsCRP 5.57(1.25-20.89)mg/L。IgG4 相關(guān)泌尿系損害可同時(shí)出現(xiàn)IgG4-TIN、IgG-MN和腹膜后纖維化合并受累(16.3%)。IgG4-RKD的腎臟核磁T2WI相可出現(xiàn)楔形低信號(hào)病灶,較增強(qiáng)CT對(duì)IgG4-RKD患者的診斷具有更好的應(yīng)用價(jià)值。IgG4-TIN患者腎穿均表現(xiàn)為彌漫性間質(zhì)炎(3.0分)、腎小管萎縮(2.2分)及纖維化(2.2分),小管炎表現(xiàn)不突出(0.4分);纖維化及腎小管評(píng)分均為3.0分的患者免疫抑制療效不佳。接受單純激素治療患者80%為腹膜后纖維化,中位緩解時(shí)間為8月;出現(xiàn)腎病綜合征、合并多種損傷類型的患者最終均接受激素聯(lián)合免疫抑制劑治療,聯(lián)合治療組患者的中位緩解時(shí)間為32月。2.CD4+SLAMF7+CTL在IgG4相關(guān)泌尿系損害中作用初探:IgG4相關(guān)泌尿系損害患者外周血CD4+SLAMF7+CTL表達(dá)升高(1.05%vs 0.35%,P=0.054),其表達(dá)水平與病程、尿蛋白水平存在正性相關(guān)趨勢(shì),eGFR為負(fù)性相關(guān)趨勢(shì)。本研究中IgG4-RKD及炎性假瘤患者腎臟組織中均未觀察到大量CD4+CTL 浸潤。3.IgG4相關(guān)泌尿系損害致病機(jī)制初探:IgG4相關(guān)泌尿系受累患者尿外泌體中PI3K(0.733 vs 0.080 vs 0.071 vs 0.024)、Akt(5.623 vs 0.106 vs 0.721 vs 0.103)、NF-KB-p65(5.588 vs 0.144 vs 1.093 vs 0.083)的表達(dá)水平較其它對(duì)照組明顯升高,mTOR未見差異(0.301 vs vs 0.143 vs 0.212 vs 0.039),Fas(1.521 vs 0.129 vs 0.535 vs 0.011)及 caspase3(0.588 vs-0.014 vs 0.012 vs 0.017)表達(dá)亦明顯高于其他對(duì)照組。結(jié) 論:本研究條件下觀察到:1.IgG4相關(guān)泌尿系損害所有患者均表現(xiàn)出炎癥活動(dòng)狀態(tài),尿蛋白水平和腎小管損傷指標(biāo)的篩查有助于損傷類型的鑒別。IgG4-TIN患者腎臟病理的慢性化程度決定腎臟預(yù)后。對(duì)于出現(xiàn)腎病綜合征、或同時(shí)合并腎實(shí)質(zhì)和腹膜后纖維化受累的患者,起始即應(yīng)聯(lián)用激素和免疫抑制劑進(jìn)行治療。2.IgG4相關(guān)泌尿系損害患者外周血CD4+CTL有升高趨勢(shì),未觀察到CD4+CTL在組織中彌漫浸潤。CTL在IgG4相關(guān)泌尿系損害中的致病作用有待明確。3.IgG4相關(guān)泌尿系受累患者的尿外泌體中PI3K-Akt-NF-KB有升高,在IgG4相關(guān)泌尿系組織炎癥損傷中的作用需要進(jìn)一步明確。
【圖文】：

產(chǎn)生穿孔素促進(jìn)細(xì)胞凋亡［１８，，１９］；而ＧＺＭＢ＋Ｔｈ２則可通過半胱氨酸蛋白酶３邋（ｃａｓｐａｓｅ３）兩條途徑共同促進(jìn)組織損傷［２Ｑ］。ｍＴＯＲ－ＰＩ３Ｋ途徑是否參與ＣＤ４＋邋ＣＴＬ在ＩｇＧ４－ＲＤ的組織。逡逑體是一類細(xì)胞自主分泌的具有雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡，其內(nèi)包含及ＲＮＡ物質(zhì)，可體現(xiàn)細(xì)胞的病理、生理狀態(tài)，并可通過細(xì)現(xiàn)鄰近細(xì)胞間的信息交換。腎臟足細(xì)胞、近端小管、髓袢和，前列腺及膀胱上皮細(xì)胞均可分泌外泌體［２１］，尿外泌體可作為狀態(tài)評(píng)估、致病機(jī)制探宄的新型無創(chuàng)監(jiān)測手段。逡逑擬通過回顧性分析ＩｇＧ４相關(guān)泌尿系損害患者臨床、病理資點(diǎn)，嘗試尋找ＩｇＧ４－ＲＤ泌尿系受累的危險(xiǎn)因素，并通過ＩｇＧ４者的外周血、受累組織病理與尿液外泌體，多角度進(jìn)行ＣＤ４＋癥反應(yīng)機(jī)制初探。逡逑１設(shè)４相關(guān)泌尿系受軹邐泌yU系受絮邐，ＨＫ，逡逑誕垛雌逡逑

圖２．１腎穿組織觀察取樣方法逡逑４相關(guān)腎病腎臟穿刺活檢組織病理小管間質(zhì)病變半定量評(píng)分急性／活動(dòng)性損傷邐慢性損傷逡逑腎小管炎邐腎間質(zhì)炎邐間質(zhì)纖維化邐腎小小管無炎癥細(xì)胞＜１０％腎實(shí)質(zhì)炎癥＜５％腎皮質(zhì)出現(xiàn)無腎小潤邐細(xì)胞浸潤邐纖維化逡逑均每個(gè)小管橫切１０－２５％腎實(shí)質(zhì)炎６－２５％腎皮質(zhì)出腎皮質(zhì)１－４個(gè)炎癥細(xì)胞癥細(xì)胞浸潤邐現(xiàn)纖維化邐小管萎潤（如為縱切面逡逑察１０個(gè)腎小管逡逑皮細(xì)胞）逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R691;R593.2

【參考文獻(xiàn)】

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1 陳罡;鄭可;葉文玲;文煜冰;蔡建芳;袁群生;李明喜;張文;李雪梅;;IgG4相關(guān)性疾病泌尿系統(tǒng)損害的臨床特點(diǎn)分析[J];中華腎臟病雜志;2015年01期

2 鄭可;李雪梅;蔡建芳;文煜冰;;IgG4相關(guān)性疾病泌尿系統(tǒng)損害分析[J];中華腎臟病雜志;2012年12期

3 鄭可;李雪梅;蔡建芳;文煜冰;;IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病八例臨床分析[J];中華醫(yī)學(xué)雜志;2012年42期

4 林瑋;張文;;IgG4相關(guān)性疾病[J];中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志;2010年04期

本文編號(hào)：2693359