【摘要】：第一部分原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中MYD88突變的臨床病理學(xué)意義研究目的:探討MYD88與原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床病理特征及預(yù)后之間的關(guān)系,嘗試建立預(yù)后的分子預(yù)測(cè)模型,并評(píng)價(jià)其預(yù)后指標(biāo)的臨床意義。研究材料及方法:收集2000年1月-2017年12月期間福建省腫瘤醫(yī)院病理科診斷的30例原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤石蠟標(biāo)本,同時(shí)收集臨床及病理數(shù)據(jù)。采用Sanger測(cè)序法檢測(cè)MYD88 L265P、CD79B突變;采用qRT-PCR的方法檢測(cè)MYD88 mRNA表達(dá)水平;采用免疫組化法檢測(cè)MYD88、MYC、BCL-2、NF-κB p65、pSTAT3、STAT3及PD-L1蛋白表達(dá)水平與定位情況;統(tǒng)計(jì)分析MYD88 L265P突變,MYD88、MYC、BCL-2、NF-κBp65、pSTAT3、STAT3、PD-L1蛋白表達(dá)與PT-DLBCL的臨床病理特征之間的相關(guān)性。研究結(jié)果:30例患者年齡38-85歲,中位年齡62歲。發(fā)生部位:左側(cè)睪丸12例,右側(cè)睪丸15例,左右睪丸均累及者3例。其中1例累及雙側(cè)腎上腺,1例累及腦膜,且該兩例均為單側(cè)睪起病。Ann Arbor臨床分期,I-II期18例,III-IV期12例。Han’s分型,GCB型占13.3%(4/30),non-GCB型占86.7%(26/30)。免疫表型上,MYD88、PD-L1、NF-κB p65、pSTAT3、STAT3、BCL-2蛋白表達(dá)率分別為86.7%、80%、76.7%、73.3%、87.7%、83.3%。MYC、BCL-2共表達(dá)者占所有病例的36.7%。分子遺傳學(xué)上,MYD88 L265P突變率為60.0%;MYD88 mRNA水平顯著擴(kuò)增;僅有1例(3%)存在PD-L1基因擴(kuò)增。生存分析顯示,隨訪時(shí)間為4-56個(gè)月,中位生存時(shí)間為24個(gè)月。MYD88 L265P突變、MYD88、PD-L1、NF-κB p65、pSTAT3、STAT3、蛋白表達(dá)水平與年齡、部位、Ann Arbor分期和non-GCB/GCB亞型無(wú)關(guān)。單因素分析顯示MYD88突變與該分子蛋白表達(dá)水平相關(guān)(P0.05);但MYD88 mRNA水平與MYD88蛋白表達(dá)及MYD88 L265P突變無(wú)關(guān)。單因素生存分析顯示MYD88、NF-κB p65、pSTAT3、STAT3、PD-L1與患者總生存率無(wú)關(guān);但MYD88 L265P突變、臨床分期與總生存率相關(guān)(P0.05)。多因素分析顯示沒(méi)有獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)論:(1)PT-DLBCL患者主要見(jiàn)于老年人為主,絕大多數(shù)是non-GCB亞型。(2)PT-DLBCL中MYD88 L265P突變率較高,與MYD88蛋白高表達(dá)相關(guān)。PD-L1蛋白的高表達(dá)與PD-L1基因分離無(wú)關(guān)。(3)MYD88 L265P突變、臨床分期(晚期患者)與總生存率(差)相關(guān)。(4)MYD88 L265P突變與年齡、部位、Ann Arbor分期和分子亞型無(wú)關(guān)。第二部分原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中MYD88突變與MICA-NKG2D信號(hào)通路的機(jī)制研究研究目的:第一部分主要是針對(duì)PT-DLBCL的臨床病理特征進(jìn)行研究,我們發(fā)現(xiàn)PT-DLBCL主要發(fā)生在老年男性,侵襲性強(qiáng),預(yù)后差,容易累及對(duì)側(cè)睪丸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。目前,PT-DLBCL發(fā)病機(jī)制至今尚不明確。在前期實(shí)驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn)該疾病中MYD88突變率高于60-70%,顯著高于淋巴結(jié)、胃腸道等部位發(fā)生的DLBCL(MYD88突變率20-30%),且PT-DLBCL中MYD88突變主要發(fā)生在non-GCB型中,并證實(shí)MYD88突變與不良預(yù)后相關(guān)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)PT-DLBCL中PD-L1蛋白高表達(dá)。因此我們進(jìn)一步探討PT-DLBCL中MYD88突變是通過(guò)哪個(gè)關(guān)鍵分子來(lái)誘導(dǎo)PD-L1的高表達(dá),研究該疾病的發(fā)病機(jī)制及潛在的治療靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)材料及方法:通過(guò)Nanostring方法分析MYD88野生型和MYD88突變型PT-DLBCL的下游信號(hào)通路、免疫微環(huán)境以及相關(guān)免疫細(xì)胞變化情況,針對(duì)檢測(cè)結(jié)果中差異分子進(jìn)行相關(guān)性分析。采用Nanostring測(cè)序方法對(duì)3例MYD88突變型、3例MYD88野生型、3例反應(yīng)性淋巴結(jié)及3例正常睪丸組織進(jìn)行測(cè)序;采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR實(shí)驗(yàn)對(duì)7例MYD88突變型、1例CD79B突變型、4例野生型(MYD88和CD79B均無(wú)突變)、2例反應(yīng)性淋巴結(jié)病例進(jìn)行PD-L1和MICB轉(zhuǎn)錄水平分析;利用免疫組化方法對(duì)正常睪丸,MYD88野生型及突變型PT-DLBCL進(jìn)行MICA染色。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:Nanostring測(cè)序分析結(jié)果顯示正常睪丸組織、MYD88野生型及MYD88突變型DLBCL中,MICA轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)存在差異。結(jié)論:與正常睪丸組織相比,PT-DLBCL中MICA的轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)量較高,且MYD88突變組高于野生型組。
【學(xué)位授予單位】：福建中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R737.21

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8 于天啟;戴Z，

本文編號(hào)：2684400