【摘要】：膀胱癌(bladder cancer,BC)的早期發(fā)現(xiàn)對(duì)于改善BC患者的預(yù)后有著非常重要的意義。目前臨床上的無(wú)創(chuàng)診斷方法主要有尿細(xì)胞學(xué)檢測(cè),影像學(xué)檢查和一些尿液標(biāo)志物檢查,但其診斷效能較低,尤其是對(duì)于非肌層浸潤(rùn)性(non-muscle invasive,NMI)BC。目的:本文采用高通量液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(liquid chromatography-high resolution mass spectrometry,LC-HRMS)探究代謝組的個(gè)體差異及其影響因素,并通過(guò)控制影響因素探尋BC的診斷標(biāo)志物。方法:我們收集清晨第一次中段液,應(yīng)用LC-HRMS探索尿液代謝組學(xué)的個(gè)體差異,并探索不同性別和年齡對(duì)尿液代謝組的影響。隨后采用性別和年齡相匹配的對(duì)照組與癌癥組相比較以篩選BC,NMIBC和低級(jí)別NMIBC的標(biāo)志物,此外,應(yīng)用代謝物模型區(qū)分高級(jí)別和低級(jí)別NMIBC。結(jié)果:第一部分包含203例健康成人,6例膀胱良性病變病人和53例無(wú)血尿BC病人的尿液樣本。個(gè)體差異分析提示尿液代謝組相對(duì)穩(wěn)定,而其影響因素包括性別和年齡。探索BC標(biāo)志物的實(shí)驗(yàn)組包括性別和年齡相匹配的44例健康成人和33例BC病人樣本,由反式-2-碳烯肉毒堿,絲氨酸-纈氨酸,阿魏�；�-2-羥基腐胺和3-羥基壬酰肉毒堿構(gòu)成診斷模型,曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.924,外部驗(yàn)證組(26例對(duì)照和20例BC樣本)證實(shí)了其診斷的準(zhǔn)確性。第二部分研究包含117例健康人,80例無(wú)血尿NMIBC病人和87例血尿NMIBC病人的尿液樣本,依然采用性別和年齡相匹配的方式篩選標(biāo)志物,由4-硫酸化多巴胺,MG00/1846Z,9Z,12Z,15Z/00,門冬氨酰-組氨酸,酪氨酰-甲硫氨酸構(gòu)成模型診斷NMIBC,在外部驗(yàn)證組中AUC為0.838,由3-羥基-順-十四烯肉堿,3,16,17-三羥基-1,3,5(10)-雌甾三烯-6-酮,β-皮酮四醇,四氫皮質(zhì)酮和庚基丙二酸構(gòu)成模型診斷低級(jí)別NMIBC,其AUC為0.899。在NMIBC高低級(jí)別的比較中,血尿組和無(wú)血尿組的AUC分別為0.827和0.755。結(jié)論:性別和年齡能夠影響代謝組,需在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)進(jìn)行控制,代謝物模型能夠診斷BC,NMIBC和低級(jí)別NMIBC,并且能夠?qū)MIBC進(jìn)行分級(jí)。
【圖文】：

前需要對(duì)ＱＣ樣本重復(fù)進(jìn)樣３－４次，以穩(wěn)定系統(tǒng)。隨后在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中固定頻次進(jìn)逡逑樣ＱＣ樣本，共注入３２次ＱＣ樣本。ＰＣＡ得分圖顯示前６次ＱＣ樣本的差異較大，逡逑隨后系統(tǒng)趨于穩(wěn)定（＜ｔ２ＳＤ），如圖２ａ，聚類分析結(jié)果（圖２ｂ）進(jìn)一步證明了ＱＣ逡逑數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性。以上結(jié)果說(shuō)明質(zhì)譜分析平臺(tái)在樣品分析過(guò)程中具有良好的穩(wěn)定逡逑性和重復(fù)性。逡逑１０逡逑

異趨勢(shì)與上訴所有變量的差異趨勢(shì)相似。逡逑２、性別差異逡逑首先應(yīng)用非監(jiān)督聚類的ＰＣＡ模型初步探索了代謝組的性別差異，見圖３ａ，，逡逑結(jié)果提示代謝譜可以根據(jù)性別的不同而相對(duì)聚集，即便有部分重合，但是性別逡逑差異依然較為明顯。隨后應(yīng)用監(jiān)督聚類的ＯＰＬＳ－ＤＡ模型將性別差異進(jìn)一步區(qū)分逡逑（圖３ｂ）并根據(jù)分類貢獻(xiàn)度篩選出若干性別相關(guān)的差異代謝物（詳見附表１），逡逑其中大約１／３的代謝產(chǎn)物在女性樣本中高表達(dá)，包括３－羥基氨基苯甲酸，Ｎ－乙酰逡逑氨酸和尿酸，通路分析提示色氨酸代謝，檸檬酸循環(huán)，泛酸和輔酶Ａ的生物合逡逑成都與性別相關(guān)（圖３ｃ），而在男性中，類固醇激素的合成通路被激活，但是逡逑差異并不顯著。逡逑為檢測(cè)這些代謝物對(duì)性別的區(qū)分效能，我們采用多參數(shù)ＲＯＣ曲線進(jìn)行分析逡逑（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｔａｂｏａｎａｌｙｓｔ．ｃａ／ｆａｃｅｓ／Ｓｅｃｕｒｅ／ｕｐｌｏａｄ／ＲｏｃＵｐｌｏａｄＶｉｅｗ．ｘｈｔｍｌ）。分析發(fā)逡逑現(xiàn)由泛酸，５－羥基吲哚乙酸，３－羥基氨基苯甲酸，酮戊二酸和３－磺基脫氧膽酸組成逡逑的預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)能力
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R737.14

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本文編號(hào)：2660956