【摘要】：第一部分:慢性腎病致腎小球出球動脈血管重構(gòu)的機理研究目的:慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)發(fā)生發(fā)展的重要指標是腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)的逐漸下降。GFR下降的主要原因是腎小球有效濾過壓的降低,而腎小球有效濾過壓的調(diào)節(jié)又取決于腎小球入球動脈和出球動脈之間的血流量平衡。因此我們提出假說,慢性腎病過程中產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen stress,ROS)對腎小球入球動脈和出球動脈的結(jié)構(gòu)和功能造成不同的影響,打破了二者原有的平衡,引起腎小球有效濾過壓下降,最終導(dǎo)致CKD的發(fā)生發(fā)展。方法:研究采用5/6腎切除(reduced renal mass,RRM)合并高鹽飲食(high salt,HS)的方法構(gòu)建C57BL/6小鼠慢性腎病模型。假手術(shù)組(sham)與RRM組同期進行手術(shù),但僅剝離腎包膜,暴露腎臟后隨即關(guān)腹。待小鼠恢復(fù)一周后,兩組小鼠分別給予3個月的正常鹽飲食(normal salt,NS),HS飲食或在HS飲食的基礎(chǔ)上同時給予tempol(抗氧化劑)治療(HS+tempol)。模型建成后通過測定小鼠血漿菊粉清除率來檢測GFR水平;通過酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測小鼠尿白蛋白含量和氧化應(yīng)激水平;稱量殘存腎臟組織重量并通過組織化學(xué)檢測腎小球體積;通過測定血管管壁面積與血管內(nèi)腔面積之比來檢測血管的重構(gòu)情況;通過測定當(dāng)血管灌注壓力升高時血管內(nèi)徑大小的變化來檢測血管的肌源性反應(yīng)能力。結(jié)果:RRM+HS組小鼠GFR水平較sham+NS組有明顯的降低,尿白蛋白含量以及氧化應(yīng)激水平明顯升高,殘存腎臟組織重量和腎小球體積也明顯增加,腎小球出球動脈的內(nèi)徑明顯增大,進而導(dǎo)致血管管壁面積與血管內(nèi)腔面積之比降低。除了殘存腎臟組織重量和腎小球體積外,RRM+HS組小鼠的上述指標在給予tempol治療后均得到了改善。此外,我們還發(fā)現(xiàn)腎小球出球動脈的肌源性反應(yīng)能力約相當(dāng)于入球動脈肌源性反應(yīng)能力的二分之一。出球動脈的肌源性反應(yīng)能力不受腎切除術(shù)手術(shù)和/或給予高鹽飲食的影響。結(jié)論:腎切除合并高鹽飲食引起的氧化應(yīng)激導(dǎo)致了 C57BL/6小鼠的腎小球出球動脈發(fā)生外向型重構(gòu),這可能是造成本實驗?zāi)Ｐ蛣游镏新阅I病模型GFR下降的重要原因。第二部分:急性腎損傷條件下成纖維細胞生長因子受體抑制劑重置腦血管對血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)目的:急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是臨床上常見的并發(fā)癥,其發(fā)病率和死亡率常年居高不下。鑒于AKI的發(fā)生發(fā)展常伴隨著多器官功能損傷,對其的治療也不應(yīng)僅局限在腎臟本身。因此我們提出假設(shè),成纖維細胞生長因子2(fibroblast growth factor 2,FGF 2,bFGF)通過增強腦血管對血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)的收縮反應(yīng),造成AKI過程中腎臟以外的遠程器官——腦的損傷。這可能是導(dǎo)致AKI高發(fā)病率和高死亡率的重要原因之一。方法:雙側(cè)腎缺血 30min 再灌注 24h(renal ischemia/reperfusion injury,renal I/R)后取腎及腦組織進行后續(xù)檢測。通過對氧化應(yīng)激、炎癥及血管新生相關(guān)指標的檢測評估腎及腦組織的整體狀態(tài);通過對腦血管直徑的測量來評估腦血管對Ang ⅡI以及其它血管收縮藥物的反應(yīng)變化并對腎臟及腦組織和血管的FGF 2、成纖維細胞生長因子結(jié)合蛋白 1(fibroblast growth factor binding protein 1,FGFBP1)、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、血管緊張素受體、下游信號分子和炎癥相關(guān)分子的mRNA及蛋白水平的變化進行了檢測。結(jié)果:我們發(fā)現(xiàn)在AKI條件下,腎組織氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)顯著增強,但未發(fā)生明顯的血管新生,腦組織上述指標均未發(fā)生明顯改變;腦血管只對Ang Ⅱ這種血管收縮藥物的反應(yīng)特異性增強,并且這種增強效應(yīng)會被FGF2和FGFBP1進一步放大。相應(yīng)的,在發(fā)生AKI之后,FGFR特異的酪氨酸激酶抑制劑能在體內(nèi)體外有效抑制腦血管對Ang Ⅱ的過度收縮反應(yīng)。結(jié)果表明在AKI條件下,在增強腦血管收縮效果上,AngⅡ和FGFR的下游信號通路有協(xié)同作用。氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)可能在此過程中發(fā)揮了重要的促進作用。結(jié)論:我們的研究提示,AngⅡ和FGF2在血管收縮上的協(xié)同作用可能是AKI導(dǎo)致腦損傷的重要原因之一,FGFR可能是預(yù)防和治療AKI誘發(fā)腦損傷的潛在靶點。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R692

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 倪道鳳,李鴻敏,張志勇,王直中;短聲誘發(fā)的聽覺中潛伏期反應(yīng)[J];北京醫(yī)學(xué);1988年02期

2 胡岢,敖紅;正常人的聽覺肌源性反應(yīng)[J];中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報;1984年03期

3 ;聽力學(xué)[J];中國醫(yī)學(xué)文摘(耳鼻咽喉科學(xué));1985年02期

4 許柳青,葉瓊,吳可貴;P38MAPK與血管重構(gòu)[J];高血壓雜志;2005年05期

5 方欣;管思明;;骨橋蛋白與高血壓血管重構(gòu)[J];心臟雜志;2007年02期

6 黃震華;腎素血管緊張素系統(tǒng)和血管重構(gòu)[J];心血管病學(xué)進展;1998年05期

7 李德勇;;高脂血如何自測和預(yù)防[J];開卷有益-求醫(yī)問藥;2017年08期

8 康醫(yī)生;;康醫(yī)生信箱[J];健康生活;2017年06期

9 小卡;123RF;;“心”健康6字箴言:多動、減鹽、戒煙![J];健康之家;2017年09期

10 劉春榮;;高血壓重男輕女嗎[J];人人健康;2017年17期

相關(guān)會議論文 前10條

1 李慧君;智霞;鞏楠;王澤香;代翠;靳曉娟;;基質(zhì)金屬蛋白酶-9及其抑制劑與血管重構(gòu)[A];湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報2016/專集：國際數(shù)字醫(yī)學(xué)會數(shù)字中醫(yī)藥分會成立大會暨首屆數(shù)字中醫(yī)藥學(xué)術(shù)交流會論文集[C];2016年

2 劉艷;劉昕竹;姚慧娟;李莉霞;陸曉彤;張健;卜書紅;You Yin;;中國老年患者萬古霉素相關(guān)急性腎損傷的臨床特點及危險因素的回顧性分析[A];中國藥學(xué)會第十三屆青年藥學(xué)科研成果交流會論文集[C];2016年

3 毛志國;;(反方):中藥治療急性腎損傷時間?療效?[A];2016年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會學(xué)術(shù)年會專題講座摘要[C];2016年

4 龔好;;探討急性失代償性心力衰竭合并急性腎損傷的發(fā)生和預(yù)后[A];2016年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會學(xué)術(shù)年會論文摘要匯編[C];2016年

5 李正勝;;老年男性急性腎損傷40例臨床分析[A];2016年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會學(xué)術(shù)年會論文摘要匯編[C];2016年

6 朱斌;張美娟;裘怡;毛俐嬋;李秋芬;林宜;程曉霞;陳洪宇;;原發(fā)性腎病綜合征合并急性腎損傷危險因素分析的病例對照研究[A];2016年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會學(xué)術(shù)年會論文摘要匯編[C];2016年

7 孫艷艷;方敬愛;劉文媛;常沁濤;李慧;;821例急性腎損傷患者的危險因素分析[A];2016年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會學(xué)術(shù)年會論文摘要匯編[C];2016年

8 張沛;高春林;夏正坤;;急性腎損傷的生物標志物研究進展[A];第十三屆江浙滬兒科學(xué)術(shù)會議暨2016年浙江省醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2016年

9 顧旭東;聶時南;;急性腎損傷的早期診治[A];中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會第17次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會論文集[C];2014年

10 何新華;李春盛;;急性腎損傷與新型生物標記物[A];中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會第17次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會論文集[C];2014年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 戴侖;高鹽飲食的危害[N];21世紀藥店;2018年

2 夏瑞平;吃鹽過多誘發(fā)兒童疾病[N];中國中醫(yī)藥報;2004年

3 何波;兒童食用高鹽飲食帶來的后患[N];農(nóng)村醫(yī)藥報（漢）;2008年

4 魏建東;高鹽飲食有損健康[N];農(nóng)村醫(yī)藥報（漢）;2007年

5 祝建材;兒童要避免高鹽飲食[N];健康報;2006年

6 日月;高鹽飲食惡果多[N];民族醫(yī)藥報;2002年

7 記者 張夢然;高鹽飲食引發(fā)小鼠大腦認知功能缺陷[N];科技日報;2018年

8 周潔瑩 李曉姍;兒童急性腎損傷診斷新標準出爐[N];大眾衛(wèi)生報;2018年

9 通訊員 李曉姍;亂服感冒藥 小心導(dǎo)致急性腎損傷[N];家庭醫(yī)生報;2017年

10 四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科 李貴森;急性腎損傷透析時機：早期OR晚期[N];健康報;2016年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 趙亮;腎損傷對腎腦血管重構(gòu)及收縮機理的研究[D];浙江大學(xué);2018年

2 王順;多中心AKI臨床流行病學(xué)調(diào)查、Klotho蛋白對AKI早期診斷價值評估及保護作用的研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2018年

3 陸冬;計算機輔助預(yù)測半衰期、代謝反應(yīng)和分析急性腎損傷關(guān)聯(lián)靶標[D];中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所);2018年

4 方薇;Gpr97在急性腎損傷中的作用及機制研究[D];山東大學(xué);2018年

5 肖瀟;OMA1誘導(dǎo)的OPA1水解以及線粒體碎裂在急性腎損傷的作用[D];武漢大學(xué);2014年

6 詹娟;GSPE在I/R引起的急性腎損傷和慢性腎纖維化中的作用及其機制研究[D];華中科技大學(xué);2017年

7 萬辛;心臟手術(shù)相關(guān)性急性腎損傷發(fā)生和干預(yù)的臨床研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2018年

8 林楠;瑞舒伐他汀對冠脈介入術(shù)后急性腎損傷的保護與腎小管上皮細胞IL-18受體表達及其在細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)[D];青島大學(xué);2017年

9 陳純波;急性失代償性心力衰竭引起慢性腎臟病患者的急性腎損傷：尿血管緊張素原的預(yù)測作用及預(yù)后價值[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

10 賈立山;小鼠骨髓間充質(zhì)干細胞對幼齡小鼠急性腎損傷的治療作用及分子機制研究[D];蘇州大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 丁阿娜;高頻超聲評價2型糖尿病患者股動脈血管重構(gòu)及其與中性粒細胞/淋巴細胞比值的相關(guān)性[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

2 陳博;兔髂動脈球囊損傷后參考血管重構(gòu)的研究[D];山東大學(xué);2008年

3 王松;高鹽飲食對SLC14α1基因缺失小鼠動脈血壓的影響及其機制[D];吉林大學(xué);2018年

4 胡敬娟;腸道菌群在高鹽飲食誘導(dǎo)初期腎損傷中的作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

5 劉延平;孕期高鹽飲食導(dǎo)致子代RAS基因重塑從而引起血管舒張功能減退[D];蘇州大學(xué);2018年

6 陳雪;高鹽飲食對H.pylori感染誘導(dǎo)的蒙古沙土鼠胃黏膜TFF2表達水平的影響[D];沈陽醫(yī)學(xué)院;2018年

7 尚沛津;11-羰基-β-乙酰乳香酸抑制高血壓血管重構(gòu)作用及機制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2017年

8 盧冬梅;非心臟手術(shù)圍術(shù)期急性腎損傷研究進展[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

9 張萌;人參皂苷Rg1聯(lián)合人羊膜間充質(zhì)干細胞對順鉑所致小鼠急性腎損傷保護作用的研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2018年

10 王海芳;不同抗凝方法在感染性休克伴有急性腎損傷患者連續(xù)性腎臟替代治療中的比較研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

，

本文編號：2623975