【摘要】：研究背景:慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease,CKD)是一組多種病因所致以慢性進展性腎功能喪失為特征的疾病群,可顯著增加心血管疾病、終末期腎臟病和其他并發(fā)癥的風險。目前已知的CKD患病率在中國和西方國家均已超過10%,且呈逐漸升高趨勢,同時因為知曉率低、治療困難、費用昂貴,CKD已成為一個全球面臨的重要公共衛(wèi)生問題之一。因此,更好地了解進展到CKD之前的早期且可逆的腎功能改變?nèi)缒I小球高濾過的可控危險因素,及時發(fā)現(xiàn)和干預(yù),將有助于減輕慢性腎臟病及其并發(fā)癥帶來的負擔。糖尿病(Diabetes mellitus,DM)與高血壓一般被公認為CKD的高危因素,是進展至終末期腎病(End stage renal disease,ESRD)的最主要原因。由于經(jīng)濟發(fā)展及其帶來的生活方式和飲食的改變,DM與高血壓的患病率均日益增高,同時,研究表明,高血壓與糖尿病的具有很高的共患病率,而到目前為止,尚未有研究在中國高血壓人群中系統(tǒng)評估空腹血糖水平與早期腎功能改變的關(guān)聯(lián);同時,盡管現(xiàn)有研究提示腎小球高濾過與腎功能惡化具有一定關(guān)聯(lián),但結(jié)論不。因而,本課題在一個中國成人高血壓患者隊列中通過橫斷面和前瞻性分析,旨在探索空腹血糖水平與腎小球高濾過的關(guān)聯(lián);同時明確高濾過狀態(tài)是否可預(yù)測新發(fā)蛋白尿、腎小球濾過率快速下降和腎臟復(fù)合終點(血清肌酐增高達基線的1.5倍或者發(fā)生ESRD或者維持透析治療)的發(fā)生風險。研究目的:本課題通過第一章"中國成人高血壓患者空腹血糖水平與腎小球高濾過、低濾過的相關(guān)性分析",探討橫斷面空腹血糖狀態(tài)與腎小球高濾過、低濾過的相關(guān)性及可能的修飾因子;通過第二章"中國成人高血壓患者空腹血糖水平與腎小球高濾過的前瞻性分析",探討基線空腹血糖水平尤其是空腹血糖受損受損和新發(fā)腎小球高濾過的關(guān)聯(lián)性;通過第三章"中國成人高血壓患者腎小球高濾過對腎病進展風險影響的隊列研究",探討腎小球高濾過對新發(fā)蛋白尿、腎小球濾過率快速下降以及腎臟復(fù)合終點事件(血清肌酐增高達基線的1.5倍或者發(fā)生ESRD或者維持透析治療)預(yù)測作用。研究方法:研究人群來自中國江蘇連云港地區(qū)20個鄉(xiāng)鎮(zhèn)的農(nóng)村社區(qū)。本研究實施之前通過安徽醫(yī)科大學生物醫(yī)藥研究所和南方醫(yī)科大學醫(yī)院倫理委員會的批準。參加試驗的每位受試者均簽署了知情同意書�；�檢查于2008年10月-2009年9月完成�；�之后每3個月進行一次隨訪,隨訪內(nèi)容包括測量血壓,問卷采集可能的終點事件、不良事件等。2013年7-9月完成出組隨訪�；�與出組隨訪的內(nèi)容包括:健康調(diào)查問卷,由統(tǒng)一培訓的具有資質(zhì)的工作人員完成流行病健康狀況問卷,調(diào)查以下內(nèi)容:1)性別和年齡等人口學資料;2)慢性腎臟病、高血壓、糖尿病、慢性呼吸道感染等既往病史;3)降壓藥、降糖藥、降脂藥等用藥史;4)吸煙、飲酒、運動情況等生活習慣;5)受教育程度;6)家庭經(jīng)濟狀況。同時,進行體格檢查,包括1)身高、體重、腰圍、臀圍;2)測量坐位(靜坐15分鐘以后)收縮壓、舒張壓。與此同時,我們留取研究對象的空腹血樣(空腹時間12-15小時)進行血常規(guī)和血生化檢測。體檢當日收集研究對象前臂靜脈血8ml分置到含有K3EDTA的抗凝管中(制備血漿)和非抗凝管中(獲取血清),靜置30分鐘內(nèi)離心(3000轉(zhuǎn)/分鐘),并存放于-20℃冰箱,1周之內(nèi)轉(zhuǎn)入-80℃冰箱凍存。血清肌酐(Serum creatinine,Scr)濃度的測定采用肌氨酸氧化酶法,血糖采用己糖激酶法,總膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白等采用氧化酶聯(lián)比色法,使用美國的貝克曼庫爾特全自動生化分析儀及配套試劑測定,受檢者留取過夜晨尿,由專人收集尿液標本,女性受檢者當天應(yīng)為非月經(jīng)期。尿樣采集后由接受統(tǒng)一培訓的專業(yè)檢測人員立即行尿液成分分析儀、尿蛋白試紙檢測。所有血樣檢測均由廣州市南方醫(yī)科大學國家腎臟病臨床研究中心的中心實驗室統(tǒng)一完成。腎小球濾過率根據(jù)慢性腎臟病流行病學協(xié)作組(CKD-EPI)公布的公式進行估算,即估算的腎小球濾過率(eGFR)= 141× min(Scr/κ,1)~α × max(Scr/κ,1)~（-1.209）×0.993Age×1.0l8[if female]。其中,Scr 為血清肌酐[mg/dL],男性為 0.9,女性為0.7,α男性為-0.411,女性為-0.329,min代表Scr/κ和1中的最小值,max代表Scr/κ和1中的最大值。第一章:中國成人高血壓患者空腹血糖水平與腎小球高濾過、低濾過的相關(guān)性分析根據(jù)空腹血清血糖水平結(jié)合疾病史,按照1999年世界衛(wèi)生組織規(guī)定定義:(1)、空腹血糖受損:空腹血糖≥ 6.1mmol/L,(2)、糖尿病:空腹血糖≥7.0mmol/L或自述曾被診斷為糖尿病患者或已經(jīng)使用了降糖藥或胰島素治療。腎小球高濾過定義為高于校正年齡、性別后的eGFR殘差的第90百分位;低濾過為低于校正年齡、性別后的eGFR殘差的第10百分位且eGFR ≥60 mL/min/1.73m~2;采用多變量校正線性回歸和logistic回歸方法分析空腹血糖狀態(tài)(血糖連續(xù)變量、糖尿病、空腹血糖受損)與腎小球高濾過、低濾過的相關(guān)危險因素,參與回歸模型中的基線變量包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇、尿酸水平,吸煙狀態(tài)、服藥狀態(tài)(降壓藥或降糖藥)。第二章:中國成人高血壓患者空腹血糖水平與腎小球高濾過關(guān)聯(lián)的前瞻性分析空腹血糖受損、糖尿病定義同第一章;將基線的eGFR校正基線年齡、性別后、隨訪的eGFR經(jīng)校正隨訪年齡、性別后分別取得的兩組殘差值,新發(fā)腎小球高濾過定義為:隨訪殘差值高于基線殘差值的第90百分位值;新發(fā)低濾過定義為:隨訪殘差值低于基線殘差值的第10百分位值且eGFR值≥60 mL/min/1.73m~2;采用多元線性回歸或logistic回歸方法分析基線空腹血糖水平、空腹血糖受損、糖尿病狀態(tài)分別與隨訪腎小球高濾過及低濾過的關(guān)聯(lián)(前瞻性數(shù)據(jù)),參與校正基線變量包括年齡、性別、基線估算的腎小球濾過率、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇、尿酸水平,吸煙狀態(tài)、服藥狀態(tài)(降壓藥或降糖藥)、隨訪的平均收縮壓、平均舒張壓、治療分組信息。第三章:中國成人高血壓患者腎小球高濾過對腎病進展風險影響的隊列研究本研究主要終點為新發(fā)蛋白尿(定性尿蛋白:+及以上);次要終點包括腎小球濾過率快速下降,定義為腎小球濾過率每年持續(xù)下降超過3mL/min/1.73m~2;腎臟病復(fù)合終點,定義為血清肌酐增高1.5倍或出現(xiàn)終末期腎病或透析維持治療。采用多變量校正logistic回歸方法分析基線腎小球高濾過對新發(fā)蛋白尿、腎臟病復(fù)合終點和腎小球濾過率快速下降的預(yù)測作用。校正的基線變量包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇、尿酸、血糖狀態(tài),吸煙狀態(tài)、服藥狀態(tài)(降壓藥或降糖藥)、隨訪的平均收縮壓、平均舒張壓、治療分組變量。采用似然比檢驗探索上述協(xié)變量對基線橫斷面的腎小球高濾過和腎功能下降關(guān)聯(lián)性的修飾效應(yīng)。本文采用兩側(cè)P值0.05為統(tǒng)計學顯著。本文所有分析采用R統(tǒng)計軟件2.15.1版(http://www.R-project.org/)。研究結(jié)果:第一章:總計有19,884名年齡在45-75歲之間的高血壓患者參與,其中,387名患者eGFR60 mL/min/1.73m~2,27名體格檢查未完成的(缺失身高、體重、血壓值等變量),231名問卷資料未完善的(吸煙等變量缺失),985名實驗室檢查指標缺失的(空腹血糖、血清肌酐、血總膽固醇等變量),我們排除以上患者,最后參與本研究、納入分析的有18,254例參與者,其中男性6652名,女性11602名�；�腎小球低濾過、高濾過的界點均隨著年齡的增長而下降,范圍分別從115-91 mL/min/1.73m~2、91-67 mL/min/1.73m~2,多變量校正 logistic 回歸顯示:糖尿病與腎小球高濾過(優(yōu)勢比:2.19,95%可信區(qū)間:1.93-2.47)、低濾過(1.24;1.05-1.46)顯著相關(guān),空腹血糖受損與低濾過、高濾過均不相關(guān)。亞組分析顯示,糖尿病與腎小球高濾過的相關(guān)性在年輕組(45-55歲組:3.14,2.49-3.96,55-65歲組:2.18,1.82-2.61相較于65-75歲組:1.47,1.16-1.87,交互作用的P值0.001)、女性組(2.24,1.91-2.61相較于男性:2.08,1.70-2.54;交互作用的P值=0.012)及高膽固醇水平組(TC ≥ 5.2mmol/L:2.33,2.02-2.68 相較于 TC5.2mmol/L組:1.77,1.39-2.25,交互作用的P值=0.008)更加明顯;糖尿病與低濾過的相關(guān)性在年輕組(45-55歲組:1.63,1.21-2.19相較于55-65歲組:1.25,0.98-1.59和65-75歲組:0.91,0.65-1.26,交互作用的P值=0.043)更加明顯。第二章:中國成人高血壓患者空腹血糖水平與腎小球高濾過關(guān)聯(lián)的前瞻性分析:按第一部分定義,18,254例基線高血壓患者中,基線腎小球高濾過者2066例、低濾過1579例,出組血清肌酐缺失2526例,我們排除以上患者,最后參與本研究、納入分析的有12,083例,其中男性4,302例,女性7,781例。以基線為參照,中位4.5年隨訪期間,正常腎小球濾過對象隨訪高濾過的發(fā)生率為9.2%,隨訪低濾過的發(fā)生率為7.3%。與正常血糖人群相比,基線空腹血糖受損、糖尿病對象的腎小球高濾過風險均顯著增加,多變量校正后的優(yōu)勢比(95%可信區(qū)間)分別為:總體:IFG 1.33(1.11,1.60),糖尿病 1.56(1.26,1.93),隊列一:IFG 1.33(1.11,1.60),糖尿病 1.56(1.26,1.93),隊列二:IFG 1.94(1.33,2.84),糖尿病1.58(0.99,2.50);同時我們在基線變量如年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)水平、血壓分級水平、隨訪的平均收縮壓、舒張壓水平的不同亞組分析中空腹血糖水平與腎小球高濾過的關(guān)聯(lián)差異無顯著性,交互作用的P值均0.05。第三章:中國成人高血壓患者腎小球高濾過對腎病進展風險影響的隊列研究16,162名基線參與者(已除外隊列二2,479名)中,基線eGFR60 mL/min/1.73m~2 387例,基線蛋白尿陽性322例,缺失469例,出組血肌酐缺失(失訪和其他原因未行血樣采集)3,137例,低濾過957例,我們排除上述參與者,最終納入本研究的為10,890例。其中男性4,205名,女性6,685名。隨訪4.4年(中位數(shù))后,新發(fā)蛋白尿、腎小球濾過率快速下降和腎臟病復(fù)合終點(血清肌酐增高≥1.5倍或發(fā)生終末期腎病或透析維持治療)的發(fā)病率分別是4.0%、16.9%和2.8%。多變量校正模型中,與正常濾過相比,高濾過增加了新發(fā)蛋白尿、腎小球濾過率快速下降和腎臟病復(fù)合終點發(fā)生的風險,優(yōu)勢比(95%可信區(qū)間)分別為 1.34(1.03,1.74)、1.81(1.58,2.08)和 7.15(5.62,9.09);去除基線糖尿病患者并未顯著改變高濾過和新發(fā)蛋白尿的關(guān)聯(lián)性(n=9,520;OR=1.33;95%可信區(qū)間:0.97-1.82)、腎小球濾過率快速下降(1.67;1.43-1.96)、腎病復(fù)合終點(7.44,5.66-9.77)的關(guān)聯(lián)性。并且,基線血壓水平對高濾過與新發(fā)蛋白尿的關(guān)聯(lián)具有修飾作用:與正常腎小球濾過組相比,基線血壓水平高(收縮壓≥180和(或)舒張壓≥110 mmHg)的高濾過患者發(fā)生新發(fā)蛋白尿的優(yōu)勢比1.46(0.95,2.25),而血壓水平低(收縮壓180和舒張壓110 mmHg)的高濾過患者發(fā)生新發(fā)蛋白尿的優(yōu)勢比為1.26(0.90,1.76),交互作用的P值0.001。研究結(jié)論:1)中國成人高血壓患者中糖尿病與腎小球高濾過、低濾過均顯著相關(guān),尤其在較低年齡、女性及血總膽固醇水平高的對象中更明顯;2)與正常血糖者相比,空腹血糖受損、糖尿病與新發(fā)腎小球高濾過的風險顯著增加;3)與腎小球濾過率正常組相比,高濾過組新發(fā)蛋白尿、腎小球濾過率快速下降和腎臟病復(fù)合終點風險均顯著增加,且基線血壓對高濾過與新發(fā)蛋白尿風險的關(guān)聯(lián)有不利修飾作用。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R692

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 陳基煒;陸振華;張順東;;腎臟濾過重吸收功能電路模型的設(shè)計[J];醫(yī)療裝備;2011年09期

2 ;[J];;年期

相關(guān)會議論文 前1條

1 杜民慧;趙長生;張小華;;聚醚砜中空纖維膜對血液中溶質(zhì)的清除性能[A];21世紀醫(yī)學工程學術(shù)研討會論文摘要匯編[C];2001年

相關(guān)博士學位論文 前1條

1 汪月娟;中國成人高血壓患者空腹血糖狀態(tài)與腎小球高濾過的關(guān)聯(lián)性分析及高濾過對腎病進展風險影響的隊列研究[D];南方醫(yī)科大學;2015年

，

本文編號：2572559