【摘要】：心腎綜合征指心臟與腎臟之間相互影響的復(fù)雜的病理生理學(xué)紊亂狀態(tài)。心臟與腎臟中的任一器官發(fā)生急慢性功能不全都將導(dǎo)致另一器官的急慢性功能不全,形成惡性循環(huán),最終導(dǎo)致兩個(gè)臟器的衰竭。盡管近年來心腎疾病診療技術(shù)獲得了快速發(fā)展,但以心腎綜合征為終末階段的臨床不良事件仍呈穩(wěn)步上升趨勢(shì),已經(jīng)成為一個(gè)重要的社會(huì)公共衛(wèi)生問題。 慢性腎臟病與心血管疾病之間存在緊密的聯(lián)系。與普通人群相比,心血管疾病在慢性腎臟病患者中具有較高的患病率與較差的預(yù)后。反之,心血管疾病也是透析患者死亡的主要原因,因心血管疾病死亡的人數(shù)約為透析人群中總死亡人數(shù)的40-50%。目前的研究認(rèn)為慢性腎臟病是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一,腎小球率過濾降低和蛋白尿均是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也已證明腎功能不全可在體內(nèi)促進(jìn)心力衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。這些研究顯示慢性腎臟病可以促進(jìn)心力衰竭和冠心病等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展,但具體機(jī)制仍未完全明確。 硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate, IS)和硫酸對(duì)甲酚(p-cresyl sulfate, PCS)都是腸道食物蛋白來源的蛋白質(zhì)結(jié)合類尿毒癥毒素。在慢性腎臟病患者中,IS和PCS隨著腎功能的減退而在患者體內(nèi)不斷蓄積,產(chǎn)生對(duì)機(jī)體的損害作用。在慢性腎臟病患者中,IS和PCS的血清濃度均與慢性腎臟病進(jìn)展、主要不良心血管事件、心血管死亡率和全因死亡率相關(guān)。因此,IS和PCS可能是慢性腎臟病中促進(jìn)慢性腎臟病和心血管疾病進(jìn)展的重要因素,但其具體機(jī)制仍未完全明確。 腎小球硬化、心室重塑和動(dòng)脈粥粥樣硬化分別是慢性腎衰竭、慢性心力衰竭和冠心病的主要病理生理學(xué)改變。因此,進(jìn)一闡明確IS和PCS對(duì)腎臟纖維化、心室重塑和動(dòng)脈粥粥樣硬化的影響及機(jī)制對(duì)心腎綜合征的防治具有重要意義。綜合既往研究結(jié)果,本課題發(fā)現(xiàn)以下急需進(jìn)一步明確的關(guān)鍵科學(xué)問題： (1)IS和PCS能否促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞膠原合成 腎臟纖維化是幾乎所有類型慢性腎臟病晚期的共同病理學(xué)改變,是導(dǎo)致慢性腎功能衰竭和終末期腎病的主要原因。腎臟纖維化以腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化為主要特征。既往研究顯示IS和PCS均可在體外誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞損傷、衰老、炎癥因子表達(dá),在體內(nèi)促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化,但它們對(duì)腎小球硬化的影響及機(jī)制仍未明確。腎小管系膜細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)(尤其是膠原蛋白)增加是腎小球硬化的主要病理生理學(xué)機(jī)制之一。但目前IS和PCS對(duì)腎小球系膜細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)和膠原蛋白的影響仍然未知。 (2)PCS能否產(chǎn)生與IS類似的促心肌細(xì)胞肥大及心肌纖維化作用 心室重塑是多種心血管病后期的主要病理生理學(xué)改變,是導(dǎo)致心力衰竭的主要原因；心肌細(xì)胞肥大與心肌纖維化是左室重塑和左室肥厚的主要病理學(xué)改變。既往研究顯示IS可在體外直接刺激心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化,但PCS對(duì)心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化的影響仍然未知。 (3)Is能否通過增加巨噬細(xì)胞攝取氧化低密度載脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, Ox-LDL) 研究顯示Is的血清濃度與冠心病患者冠脈病變嚴(yán)重程度和危險(xiǎn)因素相關(guān),并可能通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞皮的功能及修復(fù)和促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增值與遷移參與慢性腎臟病中動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。目前的研究認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病,單核／巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用,尤其巨噬細(xì)胞攝取Ox-LDL進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化形成早期的關(guān)鍵步驟。但I(xiàn)S是否促進(jìn)促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取Ox-LDL仍然未知。 為了進(jìn)一步明確上述科學(xué)問題和深入探討心腎綜合征發(fā)生病理生理學(xué)機(jī)制,本課題分以下三部分展開研究： 第一部分IS和PCS對(duì)大鼠腎小球系膜細(xì)胞膠原合成的影響及機(jī)制 [研究目的] 研究IS和PCS對(duì)腎小球系膜細(xì)胞膠原合成的影響,及有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1/3(organic anion transporter1/3, OAT1/3)和凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal-regulating kinase1, ASK1)、P38、ERK1/2、NFκB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在其中的作用。 [研究?jī)?nèi)容與方法] 體外培養(yǎng)大鼠腎小球系膜細(xì)胞系(RMC)細(xì)胞。將RMC細(xì)胞用0.0001-300μMIS或PCS刺激48小時(shí),或者0.1-100μM OAT1/3拮抗劑丙磺舒、0.03-1.0μMASK1抑制劑G2261818A (G226)、0.1-3.0μM p38抑制劑RWJ-67657(RWJ)和0.03-1.0μM MEK1/2(ERK1/2上游)抑制劑U0126預(yù)處理2小時(shí)后與10μM IS或100μM PCS共同刺激48小時(shí),用3H-脯氨酸摻入法檢測(cè)RMC膠原合成和MTT法檢測(cè)細(xì)胞活力。用Western Blot法檢測(cè)10μMIS或100μMPCS刺激15分鐘,以及100μM丙磺舒、1μM G226、3μM RWJ或1μM U0126預(yù)處理2小時(shí)后與10μM IS或100μM PCS共刺激15分鐘對(duì)RMC細(xì)胞內(nèi)ASK1、p38、ERK1/2和NFκB蛋白表達(dá)量的影響。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用Prism6統(tǒng)計(jì)軟件,用Brown-Forsythe檢驗(yàn)進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)；如數(shù)據(jù)滿足方差齊性,所有指標(biāo)多組間比較分析均采用單因素方差分析法(one-way ANOVA),組間多重比較采用Newman-Keuls檢驗(yàn)；如不滿足方差齊性,多組間比較則采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn),組間多重比較則采用Dunn's檢驗(yàn)。結(jié)果以(?)±s表示,P0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 [研究結(jié)果] IS對(duì)RMC細(xì)胞膠原合成及細(xì)胞活力的影響 與對(duì)照組相比,0.0001μM-300μM的工S刺激48小時(shí)組均可增加RMC細(xì)胞膠原合成(增幅最高達(dá)30.12%),差異均有顯著性意義(P均0.05)。0.1-100μM丙磺舒(P均0.001)、0.03-1.0μMG226(P均0.0001)、0.1-3.0μMRWJ(P均0.0001)或0.03-1.0μMU0126(P均0.001)預(yù)處理均可抑制10μMIS誘導(dǎo)的RMC細(xì)胞膠原合成增加,差異均有顯著性意義。 此外,0.0001-300μMIS刺激48小時(shí)(P=0.4856),以及0.1-100μ M丙磺舒(P=0.3871)、0.03-1.0μMG226(P=0.6521)、0.1-3.0μMRWJ(P=0.5744)和0.03-1.0μM U0126(P=0.6989)預(yù)處理均對(duì)RMC細(xì)胞均無顯著影響。PCS對(duì)RMC細(xì)胞膠原合成及細(xì)胞活力的影響 與對(duì)照組相比,0.0001μ M-300μM的PCS刺激48小時(shí)均可增加RMC細(xì)胞內(nèi)膠原合成(增幅最高達(dá)31.33%),差異均有顯著性意義(P均0.001)。0.1-100μM丙磺舒(P均0.001)、0.03-1.0μMG226(P均0.0001)、0.1-3.0μMRWJ(P均0.0001)或0.03-1.0μMU0126C(P均0.001)預(yù)處理均可抑制100μMPCS誘導(dǎo)的RMC細(xì)胞膠原合成增加,差異均有顯著性意義。 此外,0.0001-300μM PCS刺激48小時(shí)(P=0.1183),以及0.1-100μM丙磺舒(P=0.8869)、0.03-1.0μMG226(P=0.9653)、0.1-3.0μMRWJ(P=0.1357)和0.03-1.0μM U0126(P=0.7665)預(yù)處理均對(duì)RMC細(xì)胞均無顯著影響。IS可直接激活RMC細(xì)胞內(nèi)ASK1、p38、ERK1/2%NFκB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 (1)IS以及丙磺舒、G226預(yù)處理對(duì)RMC細(xì)胞內(nèi)蛋白表達(dá)的影響 與對(duì)照組相比,10uMIS刺激15分鐘可增加RMC細(xì)胞內(nèi)ASK1、p38、ERK1/2和NFκB的磷酸化蛋白表達(dá),而100μM丙磺舒、1μMG226預(yù)處理可以抑制10μM IS誘導(dǎo)的ASK1、p38、ERK1/2和NFκB磷酸化蛋白表達(dá)增加,差異均有顯著性意義(磷酸化ASK1檢測(cè)中P均0.01,磷酸化p38檢測(cè)中P均0.05,磷酸化ERK1/2檢測(cè)中P均0.0001,磷酸化NFκB檢測(cè)中P均0.01)。在總p38(P=0.7452)、總ERK1/2(P=0.2020)、總NFκB(P=O.6307)和Pan-actin(P=0.1049)的蛋白表達(dá)量檢測(cè)中,不同組間差異均無顯著性意義。 (2)IS以及RWJ、U0126預(yù)處理對(duì)RMC細(xì)胞內(nèi)蛋白表達(dá)的影響 與對(duì)照組相比,10μM IS刺激15分鐘可增加RMC細(xì)胞內(nèi)p38. ERK1/2和NF κ B的磷酸化蛋白表達(dá),而3μM RWJ和1μM U0126預(yù)處理可分別抑制10μM IS誘導(dǎo)的p38和ERK1/2的磷酸化蛋白表達(dá)增加,二者均可抑制10μM IS誘導(dǎo)的NFκB磷酸化蛋白表達(dá)增加,差異均有顯著性意義(磷酸化p38檢測(cè)中P均0.01,磷酸化ERK1/2檢測(cè)中P均0.05,磷酸化NFκB檢測(cè)中P均0.05)。在總p38(P=0.3756)、總ERK1/2(P=0.5219)、總NFκB(P=0.7976)和Pan-actin(P=0.6185)的蛋白表達(dá)檢測(cè)中,不同組間差異均無顯著性意義。PCS可直接激活RMC細(xì)胞內(nèi)ASK1、p38、ERK1/2、NFκB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 (1)PCS以及丙磺舒、G226預(yù)處理對(duì)RMC細(xì)胞內(nèi)蛋白表達(dá)的影響 與對(duì)照組相比,100μMPCS刺激15分鐘可增加RMC細(xì)胞內(nèi)ASK1、p38、ERK1/2和NFκB的磷酸化蛋白表達(dá)增加,而100μM丙磺舒和1μ M G226預(yù)處理均可抑制100μM PCS誘導(dǎo)的ASK1、p38、ERK1/2和NFκB磷酸化蛋白表達(dá)增加,差異均有顯著性意義(磷酸化ASK1檢測(cè)中P均0.05,磷酸化p38檢測(cè)中P均0.01,磷酸化ERK1/2檢測(cè)中P均0.01,磷酸化NFκB檢測(cè)中P均0.01)。在總p38(P=0.9452)、總ERK1/2(P=0.4724)、總NFκB(P=0.5700)和Pan-actin(P=0.8744)的蛋白表達(dá)量檢測(cè)中,不同組間差異均無顯著性意義。 (2)PCS以及RWJ、U0126預(yù)處理對(duì)RMC細(xì)胞內(nèi)蛋白表達(dá)的影響 與對(duì)照組相比,100μM PCS刺激15分鐘可增加RMC細(xì)胞內(nèi)p38、ERK1/2和NFκB的磷酸化蛋白表達(dá),而3μMRWJ和1μMU0126預(yù)處理可分別抑制100μM PCS誘導(dǎo)的p38和ERK1/2磷酸化蛋白表達(dá)增加,二者均可抑制100μM PCS誘導(dǎo)的NFκB磷酸化蛋白表達(dá)增加,差異均有顯著性意義(磷酸化p38檢測(cè)中P均0.01,磷酸化ERK1/2檢測(cè)中P均0.001,磷酸化NFκB檢測(cè)中P均0.01)。在總p38(P=0.0962)、總ERK1/2(P=0.6135)、總NFκB(P=0.4989)和Pan-actin(P=0.8488)的蛋白表達(dá)量檢測(cè)中,不同組間差異均無顯著性意義。 [研究結(jié)論] IS和PCS均可在體外直接刺激RMC膠原合成增加；該作用至少部分通過OAT1/3攝取IS和PCS進(jìn)入細(xì)胞以及激活A(yù)SK1、MAPK (p38、ERK1/2)和NFκB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生。PCS和IS可能部分通過OAT1/3-ASK1-MAPK (p38、ERK1/2)-NFκB信號(hào)軸促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞膠原合成,從而參與慢性腎臟病腎小球硬化的進(jìn)展。第二部分PCS對(duì)乳鼠心肌細(xì)胞肥大和心肌臟成纖維細(xì)胞膠原合成的影響及機(jī)制[研究目的] 研究PCS對(duì)乳鼠心臟成纖維細(xì)胞膠原合成和心肌細(xì)胞肥大的影響,及OAT1/3和ASK1、P38、ERK1/2、NFκB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在其中的作用。 [研究?jī)?nèi)容與方法] 體外培養(yǎng)原代乳鼠心肌細(xì)胞肥和心臟成纖維細(xì)胞。將乳鼠心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞用0.0001-300μM PCS刺激48小時(shí),或者0.1-100μM丙磺舒、0.03-1.0μ M G226、0.1-3.0μ M RWJ和0.03-1.0μM U0126預(yù)處理2小時(shí)后與100uMPCS共同刺激48小時(shí),用3H-脯氨酸摻入法檢測(cè)心臟成纖維細(xì)胞膠原合成,用3H-亮氨酸摻入法檢測(cè)心肌細(xì)胞肥大,用MTT法檢測(cè)細(xì)胞活力。乳鼠心肌細(xì)胞經(jīng)100μM PCS刺激15分鐘,以及100μM丙磺舒、1μM G226、3μM RWJ或1μM U0126預(yù)處理2小時(shí)后與10μM IS或100μM PCS共刺激15分鐘,用Western Blot法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)ASK1、p38、ERK1/2和NFκB蛋白表達(dá)量。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析同第一部分。 [研究結(jié)果] PCS對(duì)乳鼠心臟成纖維細(xì)胞膠原合成和細(xì)胞活力的影響 在0.0001-300μM PCS對(duì)乳鼠心臟成纖維細(xì)胞膠原合成影響的檢測(cè)中,不同組間差異無顯著性意義(P=0.1017)。在0.0001-300μM PCS對(duì)乳鼠心臟成纖維細(xì)胞活力的檢測(cè)中,不同組間差異無顯著性意義(P=0.0905)PCS對(duì)乳鼠心肌細(xì)胞肥大和細(xì)胞活力的影響 與對(duì)照組相比,0.0001-300μM PCS刺激48小時(shí)均可促進(jìn)乳鼠心肌細(xì)胞肥大(增幅最高達(dá)31.70%),差異均有顯著性意義(P均0.001)。0.1-100μM丙磺舒(P均0.001)、0.03-1.0μMG226(P均0.001)、0.1-3.0μM RWJ(P均0.01)或0.03-1.0μM U0126(P勻0.0001)預(yù)處理均可抑制100μM PCS誘導(dǎo)的乳鼠心肌細(xì)胞肥大,差異均有顯著性意義。 此外,0.0001-300μM PCS刺激48小時(shí)(P=0.9553),以及0.1-100μM丙磺舒(P=0.1540)、0.03-1.0μMG226(P=0.4404)、0.1-3.0μMRWJ(P=0.7696)或0.03-1.0μM U0126(P=0.6121)預(yù)處理均對(duì)乳鼠心肌細(xì)胞活力無顯著影響。PCS可直接激活乳鼠心肌細(xì)胞內(nèi)ASK1、p38、ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 (1)PCS以及丙磺舒、G226預(yù)處理對(duì)乳鼠心肌細(xì)胞內(nèi)蛋白表達(dá)的影響 與對(duì)照組相比,100μM PCS刺激組15分鐘可增加乳鼠心肌細(xì)胞內(nèi)ASK1、p38和ERK1/2的磷酸化蛋白表達(dá)增加,100μM丙磺舒或1μM G226預(yù)處理均可抑制100μM PCS誘導(dǎo)的ASK1、p38、ERK1/2磷酸化蛋白增加,差異均有顯著性意義(磷酸化ASK1檢測(cè)中P均0.05,磷酸化p38檢測(cè)中P均0.05,磷酸化ERK1/2檢測(cè)中P均0.005)。在磷酸化NFκB(P=0.2040)、總NFκB(P=0.9714)、總p38(P=0.9784)、總ERK1/2(P=0.3534)和Pan-actin(P=0.4384)的蛋白表達(dá)檢測(cè)中,不同組間量差異均無顯著性意義。 (2)PCS以及RWJ, U0126預(yù)處理對(duì)乳鼠心肌細(xì)胞內(nèi)蛋白表達(dá)的影響 與對(duì)照組相比,100μM PCS刺激15分鐘可增加乳鼠心肌細(xì)胞內(nèi)p38和ERK1/2的磷酸化蛋白表達(dá),而3μM RWJ和1μ M U0126預(yù)處理可分別抑制100μMPCS誘導(dǎo)的p38和ERKl/2蛋白表達(dá)增加,差異均有顯著性意義(磷酸化p38檢測(cè)中P均0.01；磷酸化ERK1/2檢測(cè)中P均0.001)。在磷酸化NFκB(P=0.2111)、總NFκB(P=0.7808)、總p38(P=0.6670)、總ERK1/2(P=0.1287)和Pan-actin(P=0.1619)的蛋白表達(dá)量檢測(cè)中,不同組間差異均無顯著性意義。 [研究結(jié)論] PCS可在體外直接刺激乳鼠心肌細(xì)胞肥大；該作用至少部分通過OAT1/3攝取PCS進(jìn)入細(xì)胞以及激活A(yù)SK1、MAPK (p38、ERK1/2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生。PCS在體外對(duì)乳鼠心臟成纖維細(xì)胞膠原合成無顯著影響。PCS可能部分通過OAT1/3-ASK1-MAPK (p38、ERK1/2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)乳鼠心肌細(xì)胞肥大,從而參與慢性腎臟病中心室重塑的進(jìn)展。 第三部分IS對(duì)THP-1源性巨噬細(xì)胞攝取Ox-LDL的影響及機(jī)制 [研究目的] 研究IS對(duì)THP-1源性巨噬細(xì)胞攝取Ox-LDL的影響及機(jī)制。 [研究?jī)?nèi)容與方法] 體外培養(yǎng)THP-1細(xì)胞,并用氟波酯刺激72小時(shí)誘導(dǎo)其形成THP-1源性巨噬細(xì)胞。將THP-1源性巨噬細(xì)胞經(jīng)1-500μM不同濃度IS刺激24小時(shí)以及在5μM U0126預(yù)處理2小時(shí)后與250μM IS共同刺激24小時(shí);或者經(jīng)250μM IS刺激12、24、36、48小時(shí)；用Dil-Ox-LDL摻入法(Dil-Ox-LDL在細(xì)胞培養(yǎng)的最后4小時(shí)加入細(xì)胞培養(yǎng)基中)檢測(cè)THP-1源性巨噬細(xì)胞的Ox-LDL攝取能力,用CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞活力。將THP-1巨噬細(xì)胞用250μM IS刺激15分鐘以及5μM U0126預(yù)處理2小時(shí)與250μMIS共同刺激15分鐘,用Western Blot法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)磷酸化及總ERK1/2的蛋白表達(dá)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析同第一部分。 [研究結(jié)果] IS對(duì)THP-1源性巨噬細(xì)胞攝取Ox-LDL的濃度效應(yīng) 與對(duì)照組相比,1μM和10μM IS刺激組Dil-Ox-LDL攝入量無顯著性差異(P均0.05)；100μM.250μ M和500uMIS刺激24小時(shí)可分別增加Dil-Ox-LDL攝入量28.05%、40.57%和61.26%,差異均有顯著性意義(P均0.0001)；與250μM IS刺激組相比,5μM U0126預(yù)處理可抑制IS誘導(dǎo)的Dil-Ox-LDL攝入量增加,差異有顯著性意義(P0.0001)。 IS對(duì)THP-1源性巨噬細(xì)胞攝取Dil-Ox-LDL的時(shí)間效應(yīng) 與對(duì)照組相比,250μMIS刺激12、24、36和48小時(shí)可分別增加Dil-Ox-LDL攝入量27.35%、48.34%、70.82%和95.05%,差異均有顯著性意義(P均0.0001)。THP-1源性巨噬細(xì)胞活力檢測(cè) 在IS對(duì)THP-1源性巨噬細(xì)胞活力的濃度效應(yīng)(P=0.1525)和時(shí)間效應(yīng)(P=0.4991)檢測(cè)中,不同組間差異均無顯著性意義。 IS對(duì)THP-1源性巨噬細(xì)胞內(nèi)ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響 與對(duì)照組相比,250μM IS刺激15分鐘可增加磷酸化ERK1/2的表達(dá),5u M U0126預(yù)處理可抑制250μM IS誘導(dǎo)的磷酸化ERK1/2表達(dá)增加,差異均有顯著性意義(P均0.0001)。在總ERK1/2蛋白表達(dá)量檢測(cè)中,不同組間差異無顯著性意義(P=0.6431)。 [研究結(jié)論] IS可在體外呈濃度依賴性和時(shí)間依賴性直接刺激THP-1源性巨噬細(xì)胞攝Ox-LDL增加,該作用至少部分通過激活ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生,提示IS可能參與促進(jìn)慢性腎臟病中動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。
【圖文】：

圖1-1慢性賢臟病中硫酸n引噪}和硫酸對(duì)甲酷的島物動(dòng)力'寧：Figurel-1 Toxicokinietics of indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate in chronic kidney diseaseIS與PCS在血液中主要以白蛋白結(jié)合物的形式存在，IS與PCS的白蛋白結(jié)

3. 1.3 ASKl抑制劑G226可抑制IS誘導(dǎo)的RMC細(xì)胞膠原合成增加如圖2-2B及表2-3經(jīng)所示，單因素方差分析顯示不同組間差異有顯著性意義(/^24.38，K0.0001);經(jīng)用SNK法對(duì)各組間進(jìn)行多重比較，結(jié)果顯示IS刺激組與對(duì)照組相比3H-脯氨酸摻入量增加，0. 03-1. OuM G226預(yù)處理組與IS刺激組相比3H-脯l#酸摻入量減少，，差異均有顯著性意義（/^〈0.0001)。因此，0.03-1.0uM G226預(yù)處理可顯著抑制lOiiM IS誘導(dǎo)的RMC細(xì)胞膠原合成增加。3. 1.4 p38抑制劑RWJ可抑制IS誘導(dǎo)的RMC細(xì)胞膠原合成增加如圖2-2C及表2-4所示，單因素方差分析顯示不同組間差異有顯著性意義(/=^18.09,代0.0001);經(jīng)用SNK法對(duì)各組間進(jìn)行多重比較
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R541.6;R692.5

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 楊迪;韓愈;寇恂;符金娟;劉漁凱;王震;何多芬;曾春雨;;多巴胺D_1類受體在小鼠巨噬細(xì)胞上的表達(dá)及其對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞增殖的影響[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2014年01期

2 王駿;張代富;;心外膜脂肪組織影像學(xué)檢測(cè)進(jìn)展[J];國際心血管病雜志;2013年06期

3 黃睿臻;李濤;;左室舒張功能障礙對(duì)潛在高血壓靶向預(yù)測(cè)作用的臨床展望[J];成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào);2013年04期

4 陳文慧;周紅英;;左卡尼汀對(duì)維持性血液透析患者左心室肥厚和心功能的影響[J];河北醫(yī)藥;2013年16期

5 何坤燕;冉海濤;李茂萍;鄭元義;王志剛;;包裹液態(tài)氟碳高分子納米球相變及體外超聲顯影[J];中國介入影像與治療學(xué);2013年11期

6 劉曜蓉;方煒;;慢性腎臟疾病血管鈣化加速的研究進(jìn)展[J];中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志;2013年07期

7 彭文婧;焦莉平;陳植;沈穎;;慢性腎臟病患兒左心室肥大危險(xiǎn)因素分析[J];臨床兒科雜志;2013年12期

8 黃智敏;孫彬;沈冬云;毛慧娟;劉佳;張波;張承寧;邢昌贏;;慢性腎衰竭非透析患者心臟功能和甲狀腺功能的關(guān)系[J];南通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2013年06期

9 蒲強(qiáng)紅;呂秋菊;王莉莉;;巨噬細(xì)胞移出動(dòng)脈粥樣硬化斑塊調(diào)控機(jī)制[J];中國動(dòng)脈硬化雜志;2013年12期

10 嚴(yán)思敏;吳雙;孫麗;蔣碧梅;涂自智;肖獻(xiàn)忠;;大鼠壓力負(fù)荷增加心肌肥厚模型中核仁素的表達(dá)[J];中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2014年02期

相關(guān)會(huì)議論文 前1條

1 Jing ZHANG;Yan LI;Kai SHAN;Lulu WANG;Wen QIU;Yanlai LU;Dan ZHAO;Gangqian ZHU;Fengxia HE;Yingwei WANG;;Sublytic C5b-9 Induces IL-6 and TGF-β1 Production by Glomerular Mesangial Cells Through p300-Mediated C/EBPβ Acetylation[A];第十六屆中國科協(xié)年會(huì)——分13感染、免疫和疫苗論壇論文集[C];2014年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 史悅;白藜蘆醇抑制氧化磷脂誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖和Cx43磷酸化的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

2 楊穎;GABA-A受體調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的作用及其機(jī)制的研究[D];華中科技大學(xué);2013年

3 嚴(yán)健華;高分子脂聯(lián)素、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白與冠心病的臨床及預(yù)后分析[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

4 黃紹光;GLIPR-2促進(jìn)Ⅱ、Ⅲ型EMT的作用和機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

5 周必業(yè);心腎交互疾病動(dòng)物模型的建立以及瑞舒伐他汀的干預(yù)研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2012年

6 李春君;吸煙誘導(dǎo)水解酶活性微囊泡在粥樣斑塊薄壁纖維帽進(jìn)展中的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

7 趙國軍;NF-κB-SREBPs途徑介導(dǎo)巨噬細(xì)胞膽固醇流出和炎癥因子的產(chǎn)生[D];南華大學(xué);2013年

8 張明銘;顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的miRNA、mRNA表達(dá)譜及其分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控研究[D];中南大學(xué);2013年

9 周加軍;不同血液凈化方式對(duì)尿毒癥患者外周血單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞膽固醇外流影響的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2013年

10 杜鑫;鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄患者左室長(zhǎng)軸功能和心電圖ST-T變化的臨床研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 劉超;AGEs在腎移植術(shù)后動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用及其機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

2 周斐;心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白與心臟X-綜合征的相關(guān)性研究[D];鄭州大學(xué);2013年

3 吳迎;長(zhǎng)期不同負(fù)荷運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌MAPK信號(hào)通路的影響[D];北京體育大學(xué);2013年

4 楊曉艷;芳香類代謝物的LC-MS與NMR分析研究[D];中國科學(xué)院研究生院（武漢物理與數(shù)學(xué)研究所）;2013年

5 汪維;正常血壓與高血壓患者麻醉前后左心功能超聲心動(dòng)圖研究[D];暨南大學(xué);2013年

6 汪星輝;低聚葡萄籽原花青素對(duì)DOCA-高鹽誘導(dǎo)的小鼠心血管重構(gòu)的影響及機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2013年

7 林冬梅;自發(fā)性高血壓大鼠左室心肌收縮期應(yīng)變?cè)鳊g性改變的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)的初步研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2013年

8 馮美俊;CRP/oxLDL/β2-GPI復(fù)合物對(duì)RAW264.7巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)的影響[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

9 李紅芬;鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子PiT-1在高磷飲食尿毒癥大鼠心肌肥厚及纖維化中的作用[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

10 洪冰;慢性心衰合并房顫患者血漿腦鈉肽的變化及意義[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

本文編號(hào)：2561438