【摘要】：目的：(一)橫斷面研究：評價抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體對特發(fā)性膜性腎病(IMN)的診斷價值；探討酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)與免疫熒光法(IF)在IMN診斷準確性和PLA2R抗體檢測上的方法學(xué)差異。 (二)前瞻性研究：探討PLA2R抗體在治療過程中的變化特點；評價抗體動態(tài)變化與治療反應(yīng)之間的關(guān)系。 (三)補體研究：探索PLA2R相關(guān)性IMN的補體損傷機制。方法：(一)橫斷面研究：選擇2012年1月1日至2014年3月31日北京協(xié)和醫(yī)院。腎活檢明確的IMN 233例,以同期46例非IMN腎臟疾病為對照,采用ELISA方法定量檢測。腎活檢時血清PLA2R抗體滴度,繪制PLA2R抗體診斷IMN的ROC曲線。41例臨床無法甄別為原發(fā)或繼發(fā)性MN的病例列為特殊病例組,檢測其血清抗體。選取IMN 60例,加對照組46例,分別用ELISA法和IF法進行抗體檢測,比較兩法對IMN診斷的ROC曲線差異,比較兩法對PLA2R抗體檢測的差異性和一致性。 (二)前瞻性研究：選取2014年1月1日至2014年12月31日在我院行腎活檢的IMN 102例,每月隨訪一次,觀察PLA2R抗體滴度和治療反應(yīng)變化,觀察終點為臨床完全緩解或隨訪日期截止。 (三)補體研究：選取2014年12月1日至2015年6月1日在我院腎活檢確診IMN且血清PLA2R抗體陽性的腎組織冰凍切片27例,以13例抗體陰性IMN為抗體陰性對照組,采用免疫熒光染色方法檢測補體成分C1q、MBL、C4d、C3c,以及可能與補體活化途徑類型有關(guān)的IgG、IgG亞型(包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。結(jié)果：(一)橫斷面研究：(1)PLA2R抗體在IMN中總敏感性為60.0%,若檢測前無免疫抑制治療則敏感性為71.3%。特異性為100.0%,其中25例狼瘡性腎炎抗體均陰性。PLA2R抗體診斷IMN的AUCROC為0.800。腎病范疇蛋白尿組和非腎病范疇蛋白尿組的抗體陽性率分別為68.3%和41.7%(P0.05)；血白蛋白低于和高于30g/L組的抗體陽性率分別為67.3%和44.6%(P0.05)。抗體滴度越高,則低白蛋白血癥越嚴重(P0.05)、腎病范疇蛋白尿比例越高(P0.05)。(2)特殊病例組部分患者抗體陽性。(3)ELISA和IF法對IMN診斷的準確性無差異；ELISA和IF法對PLA2R抗體檢測的差異性、一致性無顯著差異。 (二)前瞻性研究：(1)PLA2R抗體在IMN中總體平均轉(zhuǎn)陰時間為3.11±2.97月；亞組中,臨床完全緩解(CR)組的抗體轉(zhuǎn)陰時間為3.17±3.23月；部分緩解(PR)組的抗體轉(zhuǎn)陰時間為3.13±3.05月�？贵w滴度基線值大于150RU/ml時,PR、CR時間越慢。若抗體滴度下降50%歷時大于3個月,PR、CR時間越慢。若抗體轉(zhuǎn)陰歷時大于5個月,PR、CR時間越慢�？贵w轉(zhuǎn)陰組較未轉(zhuǎn)陰組的PR率、CR率高。(2)免疫抑制治療組較非免疫抑制治療組抗體下降80%和50%的速度快、CR率高,但不同免疫抑制治療組之間無差異。(3)PLA2R抗體較臨床PR提前1.91±2.51月、較臨床CR提前6.91±3.33月由陽轉(zhuǎn)陰；復(fù)發(fā)時抗體較尿蛋白提前3.09±4.66月由陰轉(zhuǎn)陽。(三)補體研究：(1)C3在PLA2R抗體陽性組和陰性組的陽性率分別為54.5%和18.2%。C4d在抗體陽性組和陰性組的陽性率分別為100%和63.6%。(2)C1q在PLA2R抗體陽性組和陰性組的陽性率分別為13.6%和18.2%。MBL在抗體陽性組和陰性組的陽性率分別為13.6%和18.2%。(3)IgG4和IgG1在PLA2R抗體陽性組的陽性率分別為90.9%和81.8%；在抗體陰性組中分別為54.5%和63.6%。結(jié)論：(一)橫斷面研究：(1)PLA2R抗體對IMN診斷具有較高的敏感性和良好的特異性,診斷準確性好�？贵w陽性率受免疫抑制治療、病情活動等因素影響�？贵w滴度越高,病情越活動。(2)PLA2R抗體在IMN合并腫瘤等特殊情況時的意義尚不明確,IMN與這些合并疾病之間可能無直接因果聯(lián)系。(3) ELISA法與IF法在IMN診斷準確性、抗體檢測一致性上無差異,ELISA方法可運用于臨床。(二)前瞻性：(1)如果PLA2R抗體基線值越高、抗體早期下降速度越快、抗體轉(zhuǎn)陰速度越快、抗體能夠轉(zhuǎn)陰,則IMN臨床緩解情況越好。(2)免疫抑制治療組較非免疫抑制治療組的PLA2R抗體滴度早期下降快、臨床緩解率高,但Pred+ CTX組和Pred+ CNIs組間無差異。(3)PLA2R抗體能提前預(yù)測IMN臨床緩解或復(fù)發(fā)。(三)補體研究：(1)抗體陽性組腎小球C3、C4陽性率高(分別為54.5%和100%),經(jīng)典途徑和MBL途徑有可能參與損傷。(2)抗體陽性組Clq, MBL陽性率低(均為13.6%),經(jīng)典途徑和MBL途徑有可能參與損傷,但與C3、C4檢出率不匹配。(3)抗體陽性組IgG1陽性率高(81.8%),可激活經(jīng)典途徑和旁路途徑,因此三條途徑均有可能參與損傷。
【圖文】：

Ｉ榞組根據(jù)化Ａ２Ｒ抗體滴度高低，分為４個組，，分別為＜１４ＲＵ／ｍｌ組（即陰性逡逑組）、＞１４？５０ＲＵ／ｍｌ組、＞５０？１００ＲＵ／ｍｌ組、＞１００抓／ｍｌ組。研究發(fā)現(xiàn)，抗體滴逡逑度水平越高，低白蛋白血癥越嚴重（Ｐ＝0．邋０００），腎病范疇蛋白尿比例越高（Ｐ＝逡逑０．邋０００），ｅＧＦＲ邋越低（Ｐ二０．邋００５）。（見表邋３、圖邋１）逡逑表３邋ＩＭＮ組抗體滴度亞姐的基線指標比較結(jié)果邐逡逑

指數(shù)為０．邋６０。陽性預(yù)測值為１００．邋０％，陰性預(yù)測值為３３．邋１％。陽性似然比為＋邋￣，逡逑陰性似然比為３９．９％�？贵w診斷１副的４１１。，，，（受試者工作特征曲線下面積）為逡逑０．８００，標準誤為０．０２６，９５％可信區(qū)間為０．７４９？０．８５２。（見表４、圖２）逡逑２０逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R692

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本文編號：2557021