【摘要】：研究背景 隨著人類社會生活水平和醫(yī)療保健水平的提高,全球人均壽命快速增長。同時,伴隨著中國社會老齡化進(jìn)程的不斷繼續(xù),老年人在社會人群中所占的比例正逐漸增大。更年期是人類從中年進(jìn)入到老年的過渡期。對男性更年期,醫(yī)學(xué)界爭論了多年,目前意見已趨于一致,認(rèn)為男性亦存在更年期。如同女性,此時期的男性同樣會出現(xiàn)許多心理上和機(jī)體上的功能紊亂。但與女性更年期雌激素驟降不同,中老年男性更年期時,其雄激素水平會出現(xiàn)增齡性緩慢下降,且只有部分雄激素缺乏的中老年男性會出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀,即遲發(fā)型性腺功能減退癥(Late-Onset Hypogonadism, LOH)。 LOH是一種與男性年齡增長相關(guān)的臨床和生物化學(xué)綜合征,其特征為血清睪酮(T)水平降低(低于健康年輕成年男性的正常參考值范圍)和一定的臨床癥狀,如性功能減退、抑郁、瘦體量下降、骨質(zhì)疏松及代謝異常等。LOH的診斷應(yīng)包括以下三個方面：①癥狀篩查評價：由于LOH發(fā)病隱匿、進(jìn)展緩慢及癥狀缺乏特異性導(dǎo)致診斷困難。為了篩查LOH、提高診斷的準(zhǔn)確性,許多學(xué)者將LOH的諸多癥狀歸納總結(jié)、設(shè)計了許多癥狀篩查量表用于臨床診斷,取得了較好的效果。目前,用于LOH診斷的篩查量表主要采用AMS量表(the Aging Male Symptoms Scale)用于癥狀篩查,結(jié)合SF-36量表及Beck抑郁量表可對患者的癥狀進(jìn)行全面篩查。②血清T測定：血清T水平測定是公認(rèn)的診斷性腺功能減退癥最為可靠的指標(biāo),測定T水平的血清標(biāo)本,應(yīng)于7：0-9：00時段采集。對于T水平,目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的切點值,一般以20～39歲年齡組95%可信區(qū)間的下限值或T水平的10%位數(shù)作為切點值。國內(nèi)推薦血清T水平低下的切點值為：總睪酮(TT)≤11.5nmol/L,睪酮分泌指數(shù)(TSI=TT/LH)≤208nmol/IU,計算所得游離睪酮(cFT)≤0.3nmol/L,游離睪酮指數(shù)(fTI=TT/SHBG)≤0.42nmol/nmol。③試驗性睪酮補(bǔ)充治療的反應(yīng)：患者出現(xiàn)LOH相關(guān)癥狀并伴有血清T降低,在排除其他疾病或藥物影響后,提示癥狀可能與血清T降低有關(guān),試驗性睪酮補(bǔ)充治療(testosterone supplementary therapy, TST)可以進(jìn)一步確定癥狀與T水平的關(guān)系(具有潛在或明顯T缺乏癥狀,而T水平處于邊緣水平時,且高度懷疑癥狀由T缺乏引起,可進(jìn)行診斷性TST)。通過LOH相關(guān)癥狀篩查評價、實驗室檢查,并且證明試驗性TST有效時,才能最后確立LOH的診斷,并根據(jù)患者的具體情況,采用相應(yīng)的治療方案進(jìn)行TST。若處理不當(dāng),可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。鑒于中老年男性雄激素缺乏可對多器官、系統(tǒng)造成諸多不利影響,對中老年更年期生殖健康的評估和相關(guān)健康指導(dǎo)迫在眉睫。 同時,代謝組學(xué)(metabolomics或metabonomics)作為繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后興起的系統(tǒng)生物學(xué)的一個新的分支,它能通過考察生物體系受刺激或擾動前后(如將某個特定的基因變異或環(huán)境變化后)代謝產(chǎn)物圖譜及其動態(tài)變化研究生物體系的代謝網(wǎng)絡(luò)。代謝組學(xué)的優(yōu)勢在于生物體的代謝物分析可反映機(jī)體系統(tǒng)的生理和病理狀態(tài),另外,基因和蛋白表達(dá)的微小變化會在代謝物水平得到放大。由于較高的生物敏感性,可以用于疾病的先期診斷和新藥的早期篩選。因此,利用代謝組學(xué)的研究方法,可敏感地檢測中老年男性更年期血清T水平的微小變化,評估T變化與多器官、系統(tǒng)效應(yīng)的關(guān)系,并提供可能的生殖激素水平的遺傳易感位點。代謝組學(xué)技術(shù)在中老年男性更年期生殖健康評估中具有非常廣闊的應(yīng)用前景。 江蘇省目前尚缺乏中老年男性生殖健康的系統(tǒng)調(diào)查及評估,而當(dāng)?shù)鼐哂休^為完善的衛(wèi)生保健體系,其居民亦具有較強(qiáng)的個人保健意識,這為中老年男性生殖健康現(xiàn)狀調(diào)查提供了有利條件。本課題通過對以南京城區(qū)為代表的城鎮(zhèn)中老年男性進(jìn)行隨機(jī)抽樣調(diào)查和以金湖縣所轄鄉(xiāng)鎮(zhèn)為代表的農(nóng)村中老年男性進(jìn)行整群抽樣調(diào)查,通過調(diào)查問卷、體格檢查及實驗室檢查相結(jié)合的方法,獲取基線數(shù)據(jù),本課題組后續(xù)工作將以此為基礎(chǔ)結(jié)合代謝組學(xué)等臨床實驗檢查,多因素相關(guān)分析及系統(tǒng)評價分析影響江蘇省中老年男性生殖健康的不利影響因素,研究江蘇省中老年男性更年期生殖激素水平的遺傳易感位點,及更年期早期預(yù)警分子,并根據(jù)研究數(shù)據(jù)擬定預(yù)防和治療方案。 目的 1、通過對以南京城區(qū)為代表的城鎮(zhèn)中老年男性進(jìn)行隨機(jī)抽樣調(diào)查和以金湖縣所轄鄉(xiāng)鎮(zhèn)為代表的農(nóng)村中老年男性進(jìn)行整群抽樣調(diào)查,獲取江蘇省城鄉(xiāng)中老年男性生殖健康現(xiàn)狀的基線數(shù)據(jù)； 2、通過對基線數(shù)據(jù)的初步分析,評估江蘇省城鄉(xiāng)中老年男性更年期生殖健康現(xiàn)狀,探索影響其生殖健康的可能因素,同時給予相應(yīng)健康指導(dǎo)； 3、通過對基線數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析,為本課題組的后續(xù)研究提供良好的基礎(chǔ)。 方法 1、南京城區(qū)中老年男性生殖健康現(xiàn)狀評估 1.1研究對象及分組 在南京市玄武區(qū)隨機(jī)收集55～89歲的中老年男性884名及20-39歲中青年男性119名。已除外：(1)近期應(yīng)用與本研究相關(guān)激素者；(2)患有可能引起生殖激素變化的慢性疾病者；(3)患有急性疾病或重要臟器嚴(yán)重疾病者。將所有研究對象按年齡分為5組：第1組(對照組)；20-39歲,119例(11.86%)；第2組：55-59歲,289例(28.82%)；第3組：60-69歲,293例(29.21%)；第4組：70-79歲,212例(21.14%)；第5組：80歲～,90例(8.97%)。 1.2生殖激素測定方法 所有研究對象均于早晨7：00-9：00空腹抽取靜脈血,分離血清,-70℃冰箱保存,所有血清標(biāo)本由南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍臨床醫(yī)學(xué)檢驗研究所有資質(zhì)的檢驗人員統(tǒng)一測定。 血清總睪酮(TT)、雌二醇(E2)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)均采用AccessR免疫測定系統(tǒng)化學(xué)發(fā)光法測定。游離睪酮(fT)采用放射免疫法測定。睪酮分泌指數(shù)(TSI)根據(jù)TT/LH(nmol/IU)公式計算,游離睪酮指數(shù)(fTI)根據(jù)TT/SHBG (nmol/mnol)公式計算。 1.3統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS13.0軟件分析實驗數(shù)據(jù)。本研究將所獲得的8項生殖激素及相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行正態(tài)性檢驗分析,發(fā)現(xiàn)其不服從正態(tài)分布,為提高檢驗效能,所以采用非參數(shù)方法分析數(shù)據(jù),中位數(shù)(50%位數(shù))代表生殖激素及相關(guān)指標(biāo)的平均水平,10%、90%位數(shù)代表生殖激素及相關(guān)指標(biāo)參考范圍的上下限。采用Kruskal-Wallis H檢驗比較5個年齡組之間的生殖激素及相關(guān)指標(biāo)水平差異；采用Mann-Whitney U法比較5個年齡組兩兩之間的生殖激素及相關(guān)指標(biāo)水平差異(需用Bonferroni法對檢驗水準(zhǔn)α進(jìn)行校正,α'=α/K(K為兩兩比較次數(shù)))；采用Spearman等級相關(guān)分析檢驗血清生殖激素及相關(guān)指標(biāo)與年齡、LH、膽固醇、血糖及血紅蛋白(Hb)的相關(guān)性。設(shè)定檢驗水準(zhǔn)a為0.05。 2、金湖縣所轄鄉(xiāng)鎮(zhèn)農(nóng)村中老年男性生殖健康現(xiàn)狀評估 2.1研究對象及分組 在江蘇省金湖縣所轄鄉(xiāng)鎮(zhèn)整群收集40-79歲的中老年男性1161名,其中1147名研究對象進(jìn)行了生殖激素檢測。因調(diào)查期間金湖縣多數(shù)青年男性在外打工未歸,經(jīng)課題組討論決定：對20～39歲正常中青年男性對照組人群的調(diào)查改期進(jìn)行。研究對象的納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)同南京。將所有研究對象按年齡分為4組：第1組：40-49歲,294例(25.63%)；第2組：50-59歲,433例(37.75%)；第3組：60～69歲,342例(29.82%)；第4組：70-79歲,78例(6.80%)。 2.2生殖激素測定方法 所有研究對象均于早晨7：00-9：00空腹抽取靜脈血,分離血清,將血清標(biāo)本置于加干冰塑料泡沫盒中保存,所有血清標(biāo)本均于采集后48h內(nèi)運往武漢,由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院同濟(jì)計劃生育研究所有資質(zhì)的的檢驗人員統(tǒng)一測定。 TT、fT、SHBG及LH均采用Beckman Access Immunoassay system電化學(xué)免疫發(fā)光法測定。TSI根據(jù)TT/LH(nmol/IU)公式計算,fII根據(jù)TT/SHBG (nmol/nmol)公式計算。 2.3統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS13.0軟件分析實驗數(shù)據(jù)。本研究將所獲得的6項生殖激素及相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行正態(tài)性檢驗分析,發(fā)現(xiàn)其不服從正態(tài)分布,為提高檢驗效能,所以采用非參數(shù)方法分析數(shù)據(jù),中位數(shù)(50%位數(shù))代表生殖激素或相關(guān)指標(biāo)的平均水平,10%、90%位數(shù)代表生殖激素及相關(guān)參數(shù)指標(biāo)范圍的上下限。采用Kruskal-Wallis H檢驗比較4個年齡組之間的生殖激素或相關(guān)指標(biāo)水平差異；采用Mann-Whitney U法比較4個年齡組兩兩之間的生殖激素或相關(guān)指標(biāo)水平差異(需用Bonferroni法對檢驗水準(zhǔn)a進(jìn)行校正, a'=a/K (K為兩兩比較次數(shù)))；采用Spearman等級相關(guān)分析檢驗血清激素及相關(guān)指標(biāo)與年齡、甘油三脂、膽固醇、血糖、BMI及WHR的相關(guān)性。設(shè)定檢驗水準(zhǔn)a為0.05。 3、健康指導(dǎo) 對所有參與調(diào)查的受試者建立健康檔案,同時,為每位受試者發(fā)放體檢報告,綜合調(diào)查問卷、體格檢查及實驗室檢查結(jié)果給予相應(yīng)的健康指導(dǎo)。 結(jié)果 1、南京城區(qū)中老年男性生殖健康現(xiàn)狀評估 1)生殖激素增齡性變化趨勢 南京城區(qū)中老年男性的生殖激素中除TT及E2之外,其他6項生殖激素及相關(guān)指標(biāo)(LH、FSH、fT、SHBG、TSI、fTI)的中位數(shù)(50%位數(shù))隨年齡增加均呈梯度性變化,LH、FSH及SHBG水平逐漸增高,而fT、TSI、fTI則逐漸降低。 2)對生殖激素及相關(guān)指標(biāo)與可能影響因素之間的相關(guān)性分析 (1) fT、TSI、fTI與年齡、LH顯著負(fù)相關(guān)(|r|0.4,P0.01),而與膽固醇、血糖及血紅蛋白呈相對較弱的正相關(guān)關(guān)系(r0.4,P0.01)； (2) SHBG及LH與年齡顯著正相關(guān)(r0.4, P0.01), SHBG與血糖及血紅蛋白呈相對較弱的負(fù)相關(guān)(|r|0.4,P0.01),LH與血紅蛋白呈相對較弱的負(fù)相關(guān)(r=-0.277,P0.01)； (3)TT與年齡呈相對較弱的負(fù)相關(guān)(r=-0.182,P0.01),而與血紅蛋白呈相對較弱的正相關(guān)關(guān)系(r=0.181,P0.01)。 2、金湖縣所轄鄉(xiāng)鎮(zhèn)農(nóng)村中老年男性生殖健康現(xiàn)狀評估 1)生殖激素增齡性變化趨勢 金湖縣所轄鄉(xiāng)鎮(zhèn)農(nóng)村中老年男性的生殖激素中除TT之外,其他5項生殖激素及相關(guān)指標(biāo)(LH、fT、SHBG、TSI、fTI)的中位數(shù)(50%位數(shù))隨年齡增加均呈梯度性變化,LH. FSH及SHBG水平逐漸增高,而fT\TSI、fTI則逐漸降低,但與南京城區(qū)中老年男性不同的是,金湖縣所轄鄉(xiāng)鎮(zhèn)農(nóng)村中老年男性的生殖激素中TT與年齡不相關(guān),且在各年齡組間都無顯著性差異。同時,其余五項指標(biāo)在各年齡組間均有顯著性差異。 2)對生殖激素及相關(guān)指標(biāo)與可能影響因素之間的相關(guān)性分析 (1)fT、TSI、fTI與年齡負(fù)相關(guān)(r分別為-0.24、-0.228、-0.304,P0.01),m與甘油三脂、血糖、BMI及WHR正相關(guān)(r分別為0.220、0.181、0.212、0.171,P0.01),與膽固醇無明顯相關(guān)關(guān)系(P0.05),而fT及TSI與上述指標(biāo)均無明顯相關(guān)關(guān)系(P0.05)； (2)LH及SHBG與年齡正相關(guān)(r分別為0.264、0.253,P0.01),SHBG與血清甘油三脂、膽固醇、血糖、BMI及WHR均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r分別為-0.324、-0.144、-0.234、-0.321及-0.229,P0.01),LH僅與甘油三脂、BMI及WHR呈相對較弱的負(fù)相關(guān)(r分別為-0.151、-0.084及-0.114,P0.01)； (3)TT與年齡無明顯相關(guān)關(guān)系(P0.01),而與甘油三脂、血糖、BMI及WHR呈一定程度的負(fù)相關(guān)關(guān)系(r分別為-0.250、-0.175、-0.248及-0.159,P0.01)。 結(jié)論 1、南京城區(qū)中老年男性生殖健康現(xiàn)狀評估 隨著年齡增長,南京城區(qū)中老年男性血清T水平下降(fT更為明顯),并可能引起血紅蛋白降低、膽固醇及血糖升高。 2、金湖縣所轄鄉(xiāng)鎮(zhèn)農(nóng)村中老年男性生殖健康現(xiàn)狀評估 金湖縣農(nóng)村中老年男性血清fT出現(xiàn)增齡性下降,TT無明顯變化。fT的增齡性下降和SHBG過低可能與脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān),從而導(dǎo)致腹型肥胖。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R697.22

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2546318