【摘要】：背景膜性腎病(Membranous nephropathy,MN)是成人腎病綜合征最常見的病理類型,以上皮下免疫復(fù)合物沉積和基底膜增厚形成“釘突”為特征,分為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)和繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy,SMN)。SMN多繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤、病毒感染、某些藥物或毒物等,其治療與預(yù)后也與原發(fā)病密切相關(guān)。而排除繼發(fā)因素后,病因不明的膜性腎病為IMN,約占MN的80%,雖然KDIGO指南首推以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但具體的治療方案又存在個體化差異,而且預(yù)后也不盡相同。約1/3IMN患者可自發(fā)緩解,約1/3患者經(jīng)治療后疾病好轉(zhuǎn)或痊愈,約1/3患者最終進(jìn)展至終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD)。盡管IMN和SMN在病理、臨床表現(xiàn)上有很多相似之處,但其治療和預(yù)后卻截然迥異,因此對于兩者的診斷和鑒別診斷一直都是研究的熱點。IMN發(fā)病機制尚不明確,但近年來關(guān)于IMN諸多自身抗體的研究使我們對其有了初步的認(rèn)識,尤其是2009年M型血清磷脂酶A2受體(M-type phospholipase A2 receptor,M-PLA2R)及其抗體的發(fā)現(xiàn)更是具有里程碑意義。M-PLA2R是存在于足細(xì)胞膜上的Ⅰ型跨膜蛋白,屬于甘露糖受體家族(MR),其胞外糖基化區(qū)域由從氨基端到羧基端依次為半胱氨酸富含域(Cys R)、纖維連接蛋白樣Ⅱ型結(jié)構(gòu)域(FnⅡ)、8至10個C型凝集素結(jié)構(gòu)域(CTLD1-10)構(gòu)成。Beck等發(fā)現(xiàn)PLA2R抗體在IMN患者中的敏感度約70%~80%,而在其他原發(fā)腎小球疾病和繼發(fā)性膜性腎病患者的血清中檢出率偏低,那么這意味著PLR2R抗體可作為診斷IMN特異性的生物指標(biāo),而且主要為Ig G4型。隨后更多文獻(xiàn)證實,其滴度還與IMN疾病的活動情況和蛋白尿的嚴(yán)重程度密切相關(guān),因此可用于指導(dǎo)免疫抑制劑的使用時機、評估免疫抑制劑療效、預(yù)測IMN患者預(yù)后、監(jiān)測腎移植后MN復(fù)發(fā)等等。2014年Tomas發(fā)現(xiàn)了1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(thrombospondin type-1domain containing 7A,THSD7A),它也是IMN的自身致病抗原,其抗體與PLA2R抗體并不同時存在于IMN患者血清中,雖然二者之一陽性可解釋大部分IMN患者的發(fā)病機制,但仍有15%~25%患者血清學(xué)檢測陰性,學(xué)者們推測這部分抗體陰性的可能原因有:(1)目前的檢測方法敏感度不夠高;(2)采血時病情已經(jīng)自發(fā)緩解或經(jīng)藥物治療后緩解,抗體轉(zhuǎn)陰;(3)足細(xì)胞PLA2R的抗原表位不均一,存在序列或構(gòu)象差異,導(dǎo)致形成抗體的抗原識別部位有差異,但目前相關(guān)試劑盒內(nèi)包被的PLA2R抗原抗原表位單一,因此可能僅能結(jié)合待測樣本中的部分抗體;(4)可能存在其他自身抗體如超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase,SOD2)抗體、醛糖還原酶(aldose reductase,AR)抗體等;(5)可能存在其他繼發(fā)因素尚未被發(fā)現(xiàn),此部分應(yīng)歸為SMN。綜上所述,我們提出了血清PLA2R抗體和腎組織PLA2R抗原、血清PLA2R抗體或腎組織PLA2R抗原和腎組織Ig G4聯(lián)合診斷IMN的概念,目的在于一方面在保證抗體和抗原特異性的前提下提高IMN患者的確診率,另一方面減少因病情緩解致使血清抗體轉(zhuǎn)陰患者的漏診率。目的1、探討血清PLA2R抗體和腎組織PLA2R抗原檢測對IMN診斷的臨床價值。2、探討血清和腎組織Ig G4檢測對IMN診斷的臨床價值。方法1、納入2014年9月至2016年1月期間在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科行腎穿刺活檢術(shù),確診為IMN患者123例,其中男性72例,女性51例,平均年齡47.00(31.00,60.00)歲,部分非IMN患者54例,其中男性29例,女性25例,平均年齡40.5(29.00,54.75)歲,包括Ig A腎病22例、微小病變腎小球病(minimal change disease,MCD)15例和其他原發(fā)性腎小球病3例,以及乙肝病毒(Hepatits B virus,HBV)相關(guān)腎炎4例、狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)2例和其他繼發(fā)性腎小球病8例等,共計177例。2、記錄患者的一般資料和臨床生化指標(biāo),包括年齡、性別、血清白蛋白(ALB)、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、血清尿酸(UA)、血清總膽固醇(T-CHO)和甘油三酯(TG)、血清免疫球蛋白(immunoglobin,Ig)及各亞型、24小時尿蛋白(24h UTP)等。3、采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法檢測血清PLA2R抗體(PLA2R-Abs),且血清PLA2R-Ab濃度8.95RU/ml為陰性,≥8.95RU/ml為陽性;采用免疫組織化學(xué)染色法檢測腎組織PLA2R、Ig各亞類及亞型和C3、C4、C1q沉積。IMN患者根據(jù)血清PLA2R-Abs水平分為PLA2R-Abs陽性組和陰性組,分析其與臨床生化指標(biāo)的相關(guān)性。4、應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,取α=0.05為檢驗標(biāo)準(zhǔn),P0.05代表差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。然后,通過制作ROC曲線求得AUC和95%CI,并將敏感度和(1-特異度)之差排序,取差值最大者的Cut-off值。結(jié)果1、IMN組血清PLA2R抗體滴度中位數(shù)34.80(11.20,109.70)RU/ml較非IMN組2.75(2.30,4.23)RU/ml明顯升高,P值0.05,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義;IMN組血清PLA2R抗體敏感度為78.9%,特異度為92.6%,其ROC曲線的AUC為0.871,95%CI(0.810-0.932),Cut-off值為8.95。2、IMN組血清Ig G4抗體滴度中位數(shù)0.22(0.13,0.44)RU/ml與非IMN組0.22(0.10,0.46)相比,P值0.05,其差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義;IMN組血清Ig G4抗體敏感度為65.9%,特異度為55.6%,其ROC曲線AUC為0.526,95%CI(0.431-0.621),Cut-off值為0.17。3、IMN組腎組織PLA2R抗原表達(dá)均值(0.56)較非IMN組(0.08)明顯增高,P值0.05,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義;IMN組腎組織PLA2R抗原敏感度為73.7%,特異度為88.0%,其ROC曲線的AUC為0.814,95%CI(0.746-0.883),Cut-off值為0.25。4、IMN組腎組織Ig G4表達(dá)均值(2.05)較非IMN組(0.11)明顯增高,P值0.05,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義;IMN組腎組織Ig G4敏感度為95.0%,特異度為94.0%,其ROC曲線的AUC為0.949,95%CI(0.906-0.992),Cut-off值為0.25。5、聯(lián)合血清PLA2R抗體與腎組織Ig G4診斷IMN可在保證敏感度(95.0%)的前提下,提高診斷的特異度(96.0%),聯(lián)合后的AUC為0.949,95%CI(0.901-0.996)。聯(lián)合腎組織PLA2R抗原與腎組織Ig G4診斷IMN可在保證特異度(94.0%)的前提下,提高診斷的敏感度(95.8%),聯(lián)合后的AUC為0.951,95%CI(0.906-0.997)。6、若聯(lián)合檢測血清PLA2R抗體與腎臟PLA2R抗原診斷IMN,雖然診斷的敏感度(91.5%)提高,但其特異度不升反降(84%),聯(lián)合后的AUC為0.894,95%CI(0.836-0.952)。7、Pearson相關(guān)分析顯示,血清PLA2R抗體水平與血白蛋白、血膽固醇和24小時尿蛋白均不相關(guān);Spearman秩相關(guān)分析顯示,腎組織PLA2R抗原表達(dá)與血白蛋白、血膽固醇和24小時尿蛋白均不相關(guān)。結(jié)論1、血清PLA2R抗體、腎組織PLA2R抗原和腎組織Ig G4均是診斷IMN的特異性生物指標(biāo),并且敏感度依次為腎組織Ig G4血清PLA2R抗體腎組織PLA2R抗原,其診斷疾病的效能也依次為腎組織Ig G4血清PLA2R抗體腎組織PLA2R抗原;而血清Ig G4抗體卻非IMN的特異性診斷指標(biāo)。2、血清PLA2R抗體和腎組織Ig G4聯(lián)合檢測可在保證敏感度的前提下,提高IMN患者診斷的特異度,其預(yù)測疾病的能力比較接近金標(biāo)準(zhǔn)。腎組織PLA2R抗原和腎組織Ig G4聯(lián)合檢測可在保證特異度的前提下,提高IMN患者診斷的敏感度,其預(yù)測疾病的能力也最接近金標(biāo)準(zhǔn)。3、聯(lián)合血清PLA2R抗體與腎組織PLA2R抗原診斷IMN只能提高診斷的敏感度,卻不能提高特異度,其診斷疾病的效能僅有所提高。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R692

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本文編號：2477357