【摘要】：背景與目的膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤。男性發(fā)病率是女性的3～4倍，好發(fā)年齡為50～70歲，發(fā)病高峰為65歲。隨著年齡的增長(zhǎng)，膀胱癌的發(fā)病率逐漸升高。世界范圍內(nèi)，2008年新診斷的膀胱癌患者約為386000例。每年因膀胱癌死亡的人數(shù)達(dá)130000之多。據(jù)信，膀胱癌患者每年的治療費(fèi)用居所有腫瘤之首，給人們的生活帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。膀胱癌已成為世界范圍內(nèi)的公眾健康問題。 膀胱癌是指發(fā)生在膀胱黏膜的惡性腫瘤，以尿路上皮癌（移行細(xì)胞癌）為主，占90%，其次為鱗癌和腺癌，分別占3%～7%和2%。約70%～85%的移行細(xì)胞癌為表淺性膀胱癌，又稱為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC），包括Ta、T1和Tis期的膀胱癌。另15%～30%的移行細(xì)胞癌為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer），包括T2-T4期的膀胱癌。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者預(yù)后極差，幾乎50%的患者5年內(nèi)死于膀胱癌。臨床實(shí)踐中非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的一線治療方法為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral resection ofbladder tumor，TURBT）。然而，TURBT術(shù)后50%～80%的患者會(huì)有腫瘤復(fù)發(fā)，10%～25%的患者復(fù)發(fā)后發(fā)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。術(shù)后易復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)后惡性程度增高是膀胱癌死亡的主要原因。為了減少腫瘤的復(fù)發(fā)及進(jìn)一步惡化，膀胱內(nèi)化療及免疫治療被廣泛用于淺表性膀胱癌患者術(shù)后的治療中。常用的膀胱內(nèi)化療及免疫治療藥物包括順鉑（cisplatin）、絲裂霉素C（mitomycin C）、卡介苗（BacillusCalmette-Guerin，BCG）、干擾素-α等。但是這些方法療效有限且具有嚴(yán)重的局部損傷和全身毒副作用如出血性膀胱炎、造血和免疫功能抑制等，嚴(yán)重地影響了患者的生活質(zhì)量。因此，尋求有效且無(wú)毒副作用的膀胱癌化療藥物迫在眉睫。 白藜蘆醇是一種廣泛存在于葡萄、漿果、花生等植物中的多酚類化合物，，具有多方面的生物藥理活性包括抗腫瘤、抗衰老、抗炎、抗氧化、心血管保護(hù)及神經(jīng)保護(hù)等生物功能，具有極高的藥用價(jià)值，且對(duì)機(jī)體無(wú)毒副作用。在這一點(diǎn)上，白藜蘆醇與常規(guī)的腫瘤化療藥物相比具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。越來(lái)越多的研究證據(jù)顯示，白藜蘆醇在人視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、乳腺癌、髓母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、前列腺癌及黑色素瘤等多種類型腫瘤中均表現(xiàn)出有效的抗腫瘤作用。白藜蘆醇抗腫瘤作用的內(nèi)在分子機(jī)制也因腫瘤細(xì)胞種類的不同而存在差異，細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)的多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如JAK/STAT3、Wnt、Notch、NF-κB、Sirt等均與白藜蘆醇的抗腫瘤作用相關(guān)。關(guān)于白藜蘆醇對(duì)膀胱癌的作用，有研究證明，白藜蘆醇能夠抑制人和大鼠膀胱癌細(xì)胞的生長(zhǎng)且能誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡。因此，白藜蘆醇極有可能成為膀胱癌臨床治療中的理想化療藥物。 新的膀胱癌治療藥物的研發(fā)需要體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�。膀胱癌體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ湍壳白畛Ｊ褂玫氖侨税螂装┘?xì)胞系，它不僅可用于膀胱癌發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的研究，也可用于評(píng)估膀胱癌治療藥物的有效性。體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膬?yōu)點(diǎn)是實(shí)驗(yàn)條件易控制、易操作、耗時(shí)短及研究費(fèi)用低；其缺點(diǎn)是細(xì)胞系由單一的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成且生長(zhǎng)在體外，不能完全模擬膀胱癌組織本身及其所生長(zhǎng)的體內(nèi)微環(huán)境如基質(zhì)及血管等，并且不能預(yù)測(cè)化療藥物的毒副作用。因此化療藥物在臨床患者中使用的有效性及安全性僅靠體外研究的評(píng)估是不夠的，還需要體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀ｓw內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶畛Ｓ玫膭?dòng)物模型為小鼠或裸小鼠異種移植瘤模型。原因?yàn)檫@些動(dòng)物體形小、繁殖周期短、遺傳背景清晰、在生理和生化代謝特點(diǎn)方面與人類極其相似。為了更好地論證新化療藥物的有效性、安全性及了解藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，膀胱癌動(dòng)物模型是必不可少的。 鑒于此，本研究將利用人膀胱癌細(xì)胞系EJ，首先設(shè)計(jì)特定的與臨床極其相關(guān)的體外實(shí)驗(yàn)體系、隨后建立人膀胱癌異位、原位移植瘤裸小鼠動(dòng)物模型從體外和體內(nèi)系統(tǒng)兩方面對(duì)白藜蘆醇作為膀胱癌化療藥物的有效性及安全性進(jìn)行充分論證，以期為白藜蘆醇在膀胱癌臨床治療中的應(yīng)用奠定科學(xué)而堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 具體研究?jī)?nèi)容包括： （1）體外培養(yǎng)人膀胱癌細(xì)胞系EJ，設(shè)計(jì)特定的體外實(shí)驗(yàn)體系模擬臨床膀胱灌注的給藥模式，通過多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)及手段、從細(xì)胞和分子層面針對(duì)白藜蘆醇抗腫瘤作用在這種實(shí)驗(yàn)體系中的有效性進(jìn)行檢測(cè)并對(duì)其抗瘤分子機(jī)制進(jìn)行探討。 （2）采用皮下注射人膀胱癌細(xì)胞EJ的方式，建立膀胱癌皮下移植瘤裸小鼠動(dòng)物模型，以體外實(shí)驗(yàn)體系中獲取的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為依據(jù)，通過移植瘤內(nèi)直接注射一定濃度白藜蘆醇的方法對(duì)移植瘤進(jìn)行治療，在體內(nèi)就白藜蘆醇對(duì)移植瘤生長(zhǎng)的抑制作用及其分子機(jī)制進(jìn)行檢測(cè)和驗(yàn)證。 （3）將一定數(shù)量的EJ細(xì)胞注射入膀胱壁黏膜下間隙，建立膀胱癌原位移植瘤裸小鼠模型，根據(jù)白藜蘆醇在皮下膀胱癌移植瘤裸小鼠模型中得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，采用膀胱灌注白藜蘆醇的給藥模式對(duì)原位移植瘤進(jìn)行治療，通過多種實(shí)驗(yàn)方法對(duì)白藜蘆醇在膀胱癌原位移植瘤中的抗腫瘤作用及分子機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估和探討。 （4）通過與膀胱癌常規(guī)化療藥物絲裂霉素（MMC）的對(duì)比，評(píng)估白藜蘆醇對(duì)正常小鼠膀胱黏膜的影響或局部刺激作用。 材料與方法人膀胱癌細(xì)胞系EJ建立于1970年，來(lái)源于一例高侵襲性的膀胱腫瘤患者。實(shí)驗(yàn)所用的BALB/c裸小鼠及ICR小鼠由大連醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。人膀胱癌細(xì)胞系EJ培養(yǎng)于含有10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中。首先通過將人膀胱癌細(xì)胞EJ短時(shí)間內(nèi)暴露于不同濃度的白藜蘆醇中，建立模擬臨床膀胱癌術(shù)后膀胱灌注化療藥物的體外實(shí)驗(yàn)體系，采用HE染色、MTT、TUNEL染色及流式細(xì)胞術(shù)等方法對(duì)短期白藜蘆醇的抗膀胱癌作用進(jìn)行檢測(cè)和分析，并通過信號(hào)通路的抑制劑（AG490）、RT-PCR、Western-blotting及免疫細(xì)胞化學(xué)（ICC）等方法從分子水平對(duì)白藜蘆醇抗膀胱癌作用的內(nèi)在分子機(jī)制（STAT3及其下游靶基因c-Myc、survivin、cyclinD1及VEGF）進(jìn)行闡明和探討。隨后，通過皮下注射人膀胱癌細(xì)胞EJ的方式建立膀胱癌皮下移植瘤裸小鼠動(dòng)物模型，以體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果為依據(jù)，將特定濃度的白藜蘆醇注射至移植瘤周圍的皮下組織中以抑制移植瘤的生長(zhǎng)速度，在此過程中測(cè)量計(jì)算對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組裸小鼠皮下移植瘤的體積，繪制移植瘤生長(zhǎng)曲線；稱量切除移植瘤的重量，繪制散點(diǎn)圖。比較對(duì)照組和白藜蘆醇組移植瘤的生長(zhǎng)速度。通過免疫組織化學(xué)（IHC）的方法對(duì)各組皮下移植瘤中STAT3信號(hào)通路的情況進(jìn)行檢測(cè)。第三，將一定數(shù)量的EJ細(xì)胞注射入裸小鼠膀胱壁黏膜下間隙，建立膀胱癌原位移植瘤裸小鼠模型，采用膀胱灌注白藜蘆醇的給藥方式對(duì)原位移植瘤進(jìn)行治療，在此過程中通過稱量各組荷瘤裸小鼠膀胱的重量，間接反映對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組原位移植瘤的生長(zhǎng)情況；將各組荷瘤裸小鼠膀胱置入10%中性福爾馬林溶液中固定、石蠟包埋、制成石蠟切片，通過HE染色鏡下觀察各組原位移植瘤的生長(zhǎng)情況，采用TUNEL染色對(duì)白藜蘆醇組原位移植瘤的細(xì)胞凋亡情況進(jìn)行檢測(cè)；通過免疫組織化學(xué)的方法（IHC）對(duì)各組原位移植瘤中STAT3信號(hào)通路的情況進(jìn)行檢測(cè)。最后，通過與膀胱癌常規(guī)化療藥物絲裂霉素（MMC）的對(duì)比，評(píng)估白藜蘆醇對(duì)正常小鼠膀胱黏膜的影響或局部刺激作用。 結(jié)果 一、白藜蘆醇短時(shí)間隔治療對(duì)膀胱癌細(xì)胞的抗瘤效應(yīng)及其分子機(jī)制 1.白藜蘆醇短時(shí)間隔處理可以抑制膀胱癌細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡 MTT分析結(jié)果顯示，白藜蘆醇以時(shí)間和劑量依賴性方式抑制膀胱癌細(xì)胞EJ的增殖。同時(shí)，H/E染色和TUNEL分析的結(jié)果顯示，在2h150μM和200μM白藜蘆醇組中存在一定數(shù)量的凋亡細(xì)胞。另外，從流式細(xì)胞儀檢測(cè)的結(jié)果也可看出，150μM和200μM白藜蘆醇短期處理2小時(shí)可以引起膀胱癌細(xì)胞發(fā)生明顯的S期阻滯和細(xì)胞凋亡。 2.白藜蘆醇短時(shí)間隔處理可有效抑制膀胱癌細(xì)胞中STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的轉(zhuǎn)錄和活化 RT-PCR分析的結(jié)果顯示，正常培養(yǎng)組中的EJ細(xì)胞存在STAT3的表達(dá)，經(jīng)過200μM白藜蘆醇短期（2小時(shí)）處理后STAT3的表達(dá)水平明顯下降。免疫細(xì)胞化學(xué)染色（ICC）結(jié)果顯示，正常培養(yǎng)條件下EJ細(xì)胞的胞漿和胞核中均存在較強(qiáng)的STAT3陽(yáng)性染色（+++），經(jīng)過白藜蘆醇短時(shí)間隔處理后，細(xì)胞核中STAT3的陽(yáng)性染色明顯減弱（+）；而STAT3的磷酸化（p-STAT3）情況為，正常培養(yǎng)條件下p-STAT3的陽(yáng)性染色主要位于EJ細(xì)胞的細(xì)胞核中（++），經(jīng)2h200μM Res處理后細(xì)胞核中的陽(yáng)性染色明顯減弱（-）。與上述RT-PCR和ICC的結(jié)果相一致，Western blotting的結(jié)果表明，2h200μM Res處理膀胱癌EJ細(xì)胞可引起STAT3和p-STAT3表達(dá)水平明顯下降。 通過RT-PCR、ICC及Western blotting等方法對(duì)STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的下游靶基因（c-Myc、survivin、cyclinD1和VEGF）進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果為膀胱癌細(xì)胞EJ經(jīng)2h200μM Res處理后，c-Myc、survivin、cyclinD1和VEGF的表達(dá)水平均有不同程度的下降。 3.STAT3磷酸化的抑制劑AG490對(duì)膀胱癌EJ細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用 免疫細(xì)胞化學(xué)染色結(jié)果顯示，膀胱癌細(xì)胞EJ經(jīng)50μM和80μM AG490處理后，STAT3和p-STAT3在細(xì)胞核中的陽(yáng)性染色明顯減少，表明AG490有效地抑制了EJ細(xì)胞中STAT3的磷酸化。與此同時(shí)，MTT的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AG490以劑量和時(shí)間相關(guān)性模式有效地抑制了EJ細(xì)胞的增殖。流式細(xì)胞儀的檢測(cè)結(jié)果也表明，50μM和80μM AG490處理EJ細(xì)胞48小時(shí)可以引起EJ細(xì)胞發(fā)生明顯的細(xì)胞周期阻滯（S期）及少量的細(xì)胞凋亡。上述結(jié)果與白藜蘆醇短期處理EJ細(xì)胞的結(jié)果基本一致，只是細(xì)胞凋亡的比例有所降低（與白藜蘆醇短期處理組相比）。同樣，通過RT-PCR、ICC及Western blotting等技術(shù)方法對(duì)AG490處理后EJ細(xì)胞中STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的下游靶基因c-Myc、cyclinD1、survivin及VEGF的表達(dá)情況進(jìn)行進(jìn)一步的分析。結(jié)果顯示，與正常培養(yǎng)組相比，AG490處理的EJ細(xì)胞中c-Myc、cyclinD1、survivin及VEGF在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平均出現(xiàn)不同程度的下降。 二、膀胱癌皮下移植瘤裸小鼠模型中白藜蘆醇的抗瘤作用及其分子機(jī)制 1.采用皮下注射EJ細(xì)胞的方法成功建立膀胱癌皮下移植瘤裸小鼠模型 2.在膀胱癌皮下移植瘤裸小鼠模型中，直接注射200μM白藜蘆醇于移植瘤周圍可以有效抑制膀胱癌移植瘤的生長(zhǎng) 從皮下移植瘤的生長(zhǎng)曲線可以看出，在EJ細(xì)胞接種后的前8天，對(duì)照組與白藜蘆醇治療組中移植瘤的生長(zhǎng)速度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P0.05），但是在腫瘤細(xì)胞接種后的第12～28天，對(duì)照組中移植瘤的生長(zhǎng)速度明顯快于白藜蘆醇治療組（P0.05）。各組膀胱癌皮下移植瘤重量的對(duì)比分析結(jié)果表明，白藜蘆醇治療組中移植瘤的重量明顯低于對(duì)照組，具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.000）。各實(shí)驗(yàn)組裸小鼠攜帶皮下移植瘤的腫瘤負(fù)荷評(píng)估結(jié)果顯示，對(duì)照組中移植瘤與體重的比值（腫瘤負(fù)荷）大多數(shù)均高于白藜蘆醇治療組，具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.000）。 3.膀胱癌皮下移植瘤周直接注射白藜蘆醇可抑制移植瘤組織中STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性 免疫組織化學(xué)染色的結(jié)果顯示，對(duì)照組移植瘤細(xì)胞胞漿與胞核內(nèi)均存在STAT3的陽(yáng)性染色，細(xì)胞核中陽(yáng)性染色更強(qiáng)（+++）；而白藜蘆醇治療組移植瘤細(xì)胞胞核中STAT3的陽(yáng)性染色明顯減弱（-）。同時(shí)p-STAT3的免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，對(duì)照組移植瘤細(xì)胞核中p-STAT3的陽(yáng)性染色為（+++），而白藜蘆醇治療組移植瘤細(xì)胞核中p-STAT3的陽(yáng)性染色明顯減弱（-）。STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游靶基因（cyclinD1、survivin及c-Myc）的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果為，cyclinD1、survivin及c-Myc在對(duì)照組中移植瘤細(xì)胞的胞漿和胞核中均存在不同程度的陽(yáng)性染色，而白藜蘆醇治療組中移植瘤細(xì)胞的胞漿與胞核中的陽(yáng)性染色明顯減弱。 三、白藜蘆醇短時(shí)定期膀胱內(nèi)灌注對(duì)人膀胱癌裸小鼠原位移植瘤的抑制效應(yīng) 1.采用原位（膀胱壁）注射EJ細(xì)胞的方法成功建立膀胱癌原位移植瘤裸小鼠模型 H/E染色的結(jié)果表明，通過注射人膀胱癌EJ細(xì)胞至裸小鼠膀胱壁的黏膜下間隙膀胱癌原位移植瘤的成功率為100%（20/20）。 2.在膀胱癌原位移植瘤裸小鼠模型中，白藜蘆醇膀胱灌注可以抑制膀胱癌移植瘤的生長(zhǎng)并引起細(xì)胞凋亡 實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，通過頸椎脫臼法處死各組裸小鼠，取出裸小鼠膀胱，稱其重量，通過各組膀胱的重量對(duì)其荷瘤情況進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)我們還選取同樣周齡和體重的正常裸小鼠膀胱作為正常對(duì)照組。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)對(duì)照組裸小鼠的膀胱重量大于白藜蘆醇治療組（0.03362g vs0.01625g），具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），間接地反映白藜蘆醇可以有效地抑制膀胱癌移植瘤的生長(zhǎng)。 取石蠟包埋的膀胱組織，制成石蠟組織切片，通過H/E及TUNEL染色對(duì)細(xì)胞凋亡情況進(jìn)行檢測(cè)。H/E染色結(jié)果顯示，白藜蘆醇膀胱灌注治療的裸小鼠膀胱內(nèi)移植瘤細(xì)胞具有細(xì)胞皺縮、細(xì)胞核固縮及染色質(zhì)邊緣化等細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征。同時(shí)TUNEL染色結(jié)果也揭示，白藜蘆醇膀胱灌注治療可引發(fā)膀胱內(nèi)移植瘤細(xì)胞發(fā)生明顯的細(xì)胞凋亡，凋亡指數(shù)為23.2%。 3.在膀胱癌原位移植瘤裸小鼠模型中，白藜蘆醇膀胱灌注可有效抑制移植瘤組織中STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性 免疫組織化學(xué)染色的結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)對(duì)照組中膀胱癌移植瘤細(xì)胞胞漿及胞核中均存在STAT3的陽(yáng)性染色，細(xì)胞核中陽(yáng)性染色更強(qiáng)（+++），而白藜蘆醇治療組中膀胱癌移植瘤細(xì)胞中STAT3的陽(yáng)性染色減弱，細(xì)胞核減弱更為明顯（-）；同時(shí)p-STAT3的免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)對(duì)照組中p-STAT3主要位于移植瘤細(xì)胞的細(xì)胞核中（++），而白藜蘆醇治療組中移植瘤細(xì)胞核中p-STAT3的陽(yáng)性染色明顯減弱。STAT3下游靶基因的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，cyclinD1、survivin、c-Myc及VEGF的陽(yáng)性染色存在于實(shí)驗(yàn)對(duì)照組中移植瘤細(xì)胞的胞漿和胞核中，而經(jīng)過白藜蘆醇治療的移植瘤細(xì)胞胞漿和胞核中cyclinD1、survivin、c-Myc及VEGF的陽(yáng)性染色程度均有不同程度的減弱，細(xì)胞核中減弱更為明顯。 四、白藜蘆醇和絲裂霉素短時(shí)定期膀胱灌注對(duì)正常膀胱黏膜影響的比較分析 實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，稱量各實(shí)驗(yàn)組小鼠的體重，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇組小鼠的平均體重為27.2g，而MMC組小鼠的平均體重僅為18.1g（27.2g vs.18.1，P＜0.01）。同時(shí)H/E染色的結(jié)果顯示，白藜蘆醇組ICR小鼠的膀胱黏膜完整無(wú)損，未觀察到炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。同時(shí)在白藜蘆醇膀胱灌注的裸小鼠原位移植瘤周圍的膀胱黏膜也未見黏膜破損及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。而MMC組ICR小鼠的膀胱黏膜受到嚴(yán)重?fù)p傷，上皮嚴(yán)重脫落，黏膜充血、水腫甚至出血。 結(jié)論 一、體外實(shí)驗(yàn)體系中，白藜蘆醇的短時(shí)間隔處理可以有效抑制膀胱癌細(xì)胞EJ的生長(zhǎng)并引起腫瘤細(xì)胞凋亡。 二、體外實(shí)驗(yàn)體系中，STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性的抑制是白藜蘆醇抗腫瘤作用的主要分子機(jī)制。 三、白藜蘆醇同樣可有效抑制裸小鼠皮下和原位膀胱癌移植瘤組織的生長(zhǎng)并引起腫瘤細(xì)胞凋亡。 四、STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性的抑制作為白藜蘆醇抗腫瘤作用的主要分子機(jī)制在膀胱癌異位、原位裸小鼠模型中進(jìn)一步被證實(shí)。 五、STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了膀胱癌的發(fā)生發(fā)展過程。 六、由于膀胱器管的特殊性，經(jīng)膀胱灌注的白藜蘆醇可以直接作用于膀胱腫瘤組織而無(wú)須經(jīng)過體內(nèi)的系統(tǒng)代謝，從而避開了白藜蘆醇在體內(nèi)生物利用度降低的問題，這使得白藜蘆醇在臨床膀胱癌的治療中更具優(yōu)勢(shì)。 七、與常規(guī)的膀胱癌術(shù)后化療藥物MMC不同，治療劑量的白藜蘆醇對(duì)小鼠的正常膀胱黏膜無(wú)明顯影響，而且可以選擇性地作用于膀胱腫瘤組織發(fā)揮其抗腫瘤作用。 綜上所述，本課題首次從臨床治療的角度、通過體內(nèi)和體外兩種實(shí)驗(yàn)體系揭示了白藜蘆醇作為膀胱癌術(shù)后化療藥物的有效性及安全性，對(duì)白藜蘆醇用于膀胱癌臨床治療的可行性進(jìn)行了充分論證，在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R737.14

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 韓蘇軍;張思維;陳萬(wàn)青;李長(zhǎng)嶺;;中國(guó)膀胱癌發(fā)病現(xiàn)狀及流行趨勢(shì)分析[J];癌癥進(jìn)展;2013年01期

本文編號(hào)：2447756