【摘要】：研究目的和背景： 蛋白尿是目前應用最為廣泛的早期診斷、預測腎病以及心血管事件的無創(chuàng)性指標之一。從1969年Keen首次發(fā)現(xiàn)高血糖患者尿液白蛋白排泄量的增加；到2012年我國頒布的“高血壓與糖尿病患者微量白蛋白尿的篩查干預中國專家共識”。人們經(jīng)過近半個世紀的研究,發(fā)現(xiàn)白蛋白尿與心血管事件、腎終點事件發(fā)生、臨床預后密切相關,也是心血管、腎終點事件鏈重要暴露因素。檢測尿蛋白、特別尿微量白蛋白有助于發(fā)現(xiàn)各種疾病的早期腎功能損害,為心血管疾病、腎病高�；颊叩奈ｋU分層與制定個體化干預策略提供依據(jù)；管理好尿蛋白可望逆轉腎病的病理過程、保護靶器官功能、改善臨床預后。 目前明確能治療蛋白尿的藥物是血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)類藥物和血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker,ARB)類藥物。而在心血管領域中廣泛應用的他汀類藥物治療蛋白尿的作用卻有待臨床實踐和基礎研究的進一步探討。 他汀類藥物,即p-羥甲基戊二酰單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,是廣泛應用于臨床的公認的高效降脂藥。他汀類除了調(diào)整血脂水平作用外,還具有改善血管內(nèi)皮；抑制血管平滑肌細胞增殖血管平滑肌細胞增殖；抑制血管炎癥反應、抗氧化、防治動脈粥樣硬化、改善血壓、抗腫瘤、免疫作用等非調(diào)脂肪作用。大量的臨床實踐和基礎研究證明,他汀通過其多效的藥理機制發(fā)揮對心血管、腎功能的保護作用。 他汀對尿蛋白的影響的討論,無論在動物實驗或多個臨床試驗甚至是大型的臨床研究都出現(xiàn)兩種不同的結果；而從理論上分析,也有不同的聲音：他汀類藥物從藥理機制上分析能改善血脂指標水平,發(fā)揮抗腎臟動脈粥樣硬化作用；保護血管內(nèi)皮和外膜脂肪舒張功能；抑制血管炎癥物質(zhì)活化、系膜細胞過度增殖及胞外基質(zhì)堆積減輕腎血管的動脈硬化；改善腎局部循環(huán)血供和腎小管的重吸收功能；通過潛在的降壓機制調(diào)節(jié)血壓、改善腎小球高濾過、高動力狀態(tài)；保護足細胞、減輕腎小管間質(zhì)損傷；從而減少尿白蛋白的濾過、減少蛋白尿。但是,某些他汀類藥物從藥理機制上分析、能誘發(fā)管型蛋白尿的產(chǎn)生：干擾了近端腎小管細胞的膽固醇合成、促進腎小管細胞變性退化、從而影響腎小管細胞膜胞吞、重吸收蛋白質(zhì)的功能；另外,大劑量的他汀經(jīng)腎排泄,加重了腎小管重吸收的負荷,干擾了蛋白質(zhì)的重吸收；從而使尿蛋白升高。 無論是動物實驗等基礎研究、大型臨床研究還是meta分析均表明他汀治療能使腎病患者獲益。他汀發(fā)揮調(diào)脂、非調(diào)脂等多效機制改善腎功能：他汀可以有效地降低血漿低密度脂蛋白C(low density lipoprotein-C,LDL-C)水平,減少腎小球系膜區(qū)和小管間質(zhì)中脂蛋白的沉積,降低腎小球毛細血管袢內(nèi)壓,改善腎臟局部異常的血液流變學指標。他汀還可以減少甲羥戊酸的合成而抑制小G蛋白的異戊二烯化,使其以無活性的形式在胞漿內(nèi)大量堆積,從而抑制高血糖、高脂血癥、高胰島素血癥等誘發(fā)的腎小球系膜細胞、腎小管上皮細胞、腎間質(zhì)成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞等的增殖；抑制細胞因子和生長因子的表達、減輕氧化應激、改善血管內(nèi)皮功能；調(diào)節(jié)外周血管舒縮功能,導致血管舒張,降低血壓；作用于各種免疫細胞(主要是單核巨噬細胞和T細胞)的聚集、分化、增殖、分泌活動,干預腎臟疾病的免疫應答,改善腎功能。 從腎臟疾病鏈來談,尿蛋白是最重要的暴露因素之一；腎臟臨床事件是聯(lián)系暴露因素和終點結局(死亡)最重要的一環(huán)；全因死亡是腎病進展的最終結局。評價對全因死亡終點的影響是一切治療手段有效性最有力的證據(jù)。目前單獨以尿蛋白、腎臟事件報道、全因死亡例數(shù)作為一級觀察終點,關于他汀對腎病疾病鏈全面的系統(tǒng)評價文章,國內(nèi)外均未見報道。 我們的研究對尿蛋白不同的測量指標進行分析、在尿蛋白從微量白蛋白、顯性蛋白尿不同階段分別做系統(tǒng)評價,較為全面反應他汀類藥物對蛋白尿的干預作用。并通過他汀對腎臟事件、非透析患者全因死亡的系統(tǒng)評價,全面評估他汀在從暴露因素、臨床事件、結局死亡整個腎臟事件鏈的干預作用,從而為腎病治療學發(fā)展、臨床合理用藥提供循證醫(yī)學證據(jù)。 研究方法 第一部分：他汀對尿蛋白的影響 本部分實驗又分為兩組。根據(jù)基線尿蛋白測量指標水平分為顯性蛋白尿組和微量白蛋白尿組。顯性蛋白尿組：基線24h尿蛋白定量大于1000mg;尿微量白蛋白組：基線微量的白蛋白排出30mg/24h、或尿白蛋白與肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratio, UACR)為30-300mg/g,或尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion ratio, UAER)定量20-200mg/min。利用PubMed、Cochrane library、EMBASE數(shù)據(jù)庫,全面檢索迄今為止他汀對尿蛋白、尿微量白蛋白影響的臨床隨機對照試驗。他汀檢索詞：'HMG CoA reductase inhibitors" OR"statin" OR "Simvastatin" OR "fluvastatin" OR "lovastatin " OR "Rosuvastatin" OR "atorvastatin" OR "xuezhikang";尿蛋白的檢索詞："urinary microalbumin" OR "microalbuminuria" OR "albumin creatinine ratio" OR "ACR" OR "urinary albumin excretion ratio" OR "AER"OR "proteinuria" OR "24h albumin";隨機對照試驗檢索詞："randomized controlled"OR "clinical trial"OR "random" OR "control"OR"RCT"。各個不同范籌檢索詞用“AND”連接,進行檢索；同時在各個數(shù)據(jù)庫進行擴展檢索,閱讀相關綜述和相關文獻的參考文獻,通過制定的納入標準、排除標準納入試驗、同時對納入文獻進行質(zhì)量評價。提取實驗組和對照組患者的基本情況、試驗后尿蛋白或微量白蛋白測量值的均值和標準差、利用RevMan軟件對其行meta分析、評價他汀類藥物對顯性蛋白尿、微量白蛋白尿的影響。繪制森林圖分析結果、并繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚；根據(jù)檢驗結果采用相應效應模型進行合并效應量。當各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性I250%時,采用固定效應模型；反之,I250%,采用隨機效應模型分析。 第二部分：他汀對腎臟事件的影響 腎臟事件包括終末期腎臟疾病(腎衰竭導致透析或移植),肌酐水平增加一倍,腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)下降50%。利用PubMed、 Cochrane library、EMBASE數(shù)據(jù)庫,全面檢索迄今為止他汀與各級腎臟事件發(fā)生事件報道有關的臨床隨機對照試驗。他汀檢索詞：“HMG CoA reductaseinhibitors " OR "statin "OR"Simvastatin" OR"fluvastatin"OR"lovastatin " OR "Rosuvastatin" OR "atorvastatin" OR"xuezhikang";腎臟事件的檢索詞："End stage renal disease"OR " doubling of creatinine" OR "progression of impaired renal function" OR"50%decrease in eGFR"OR"kidney event""Dialysis"OR"kidney transplantation";隨機對照試驗檢索詞："randomized controlled"OR"clinical trial"OR "random" OR "control"OR "RCT"。各個不同范籌檢索詞用“AND”連接,進行檢索；同時在各個數(shù)據(jù)庫經(jīng)行擴展檢索,閱讀相關綜述和相關文獻的參考文獻,通過制定的納入標準、排除標準納入試驗、同時對納入文獻進行質(zhì)量評價。主要的觀察指標是應用他汀后,各種腎臟事件發(fā)生例數(shù)。利用RevMan軟件對其行neta分析、評價他汀類藥物腎臟事件發(fā)生的影響。繪制森林圖分析結果、并繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚；根據(jù)檢驗結果采用相應效應模型進行合并效應量。當各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性I250%時,采用固定效應模型；反之,I250%,采用隨機效應模型分析。 第三部分他汀對腎病非透析患者全因死亡的影響 利用PuMed、Cochrane library、EMBASE數(shù)據(jù)庫,全面檢索迄今為止他汀與非腎臟透析腎病患者死亡發(fā)生例數(shù)報道有關的臨床隨機對照試驗。他汀檢索詞：" HMG CoA reductase inhibitors " OR "statin "OR "Simvastatin "OR "fluvastatin" OR "lovastatin "OR"Rosuvastatin"OR "atorvastatin"OR"xuezhikang";非透析治療的檢索詞："not requiring dialysis"OR "nondialytic treatment";隨機對照試驗檢索詞："randomized controlled"OR"clinical trial"OR "random" OR "control"OR "RCT";全因死亡的檢索詞“all cause mortality" OR"death "OR "mortality"OR "end point "。各個不同范籌檢索詞用“AND”連接,進行檢索；同時在各個數(shù)據(jù)庫經(jīng)行擴展檢索,閱讀相關綜述和相關文獻的參考文獻,通過制定的納入標準、排除標準納入試驗、同時對納入文獻進行質(zhì)量評價。主要的觀察指標是應用他汀后,非透析病人發(fā)生死亡例數(shù)。利用RevMan軟件對其行meta分析、評價他汀類藥物腎臟事件發(fā)生的影響。繪制森林圖分析結果、并繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚；根據(jù)檢驗結果采用相應效應模型進行合并效應量。當各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性I250%時,采用固定效應模型；反之,I250%,采用隨機效應模型分析。 結果： 第一部分他汀對尿蛋白的影響 本研究共納入8個試驗,其中顯性蛋白尿6個、微量白蛋白尿2個；6個研究為B級,2個研究為C級。Jadad評分為1-3分。顯性蛋白尿組分析共納入6個研究,共患者311例。他汀治療組156例、對照組155例；入選文獻異質(zhì)性檢驗I250%,采用固定效應模型進一步分析；結果顯示與對照組相比經(jīng)他汀治療后,可降低顯性蛋白尿患者24小時尿蛋白定量734.44mg [(95%CI-826.41,-642.48), z=15.65, P0.01]。結果提示他汀類藥物可有效降低顯性蛋白尿；漏斗圖提示6個研究分布不對稱,存在發(fā)表偏倚的可能。 微量蛋白尿組共納入2個研究,均以白蛋白排泄率為測量指標。入選文獻異質(zhì)性檢驗I2=51%,采用隨機效應模型進一步分析；結果顯示與對照組相比經(jīng)他汀治療后,略降低微量蛋白尿患者UAER34.27μg/min [(95%CI-88.06,19.51),Z=1.25,P0.05]。這表明他汀類藥物有降低尿微量白蛋白的趨勢,但未達到統(tǒng)計學意義。 第二部分他汀對腎臟事件的影響 本研究共納入5個試驗,均為高質(zhì)量的研究,Jadad評分為3-5分(5分表)。他汀治療組18064例、對照組18073例；入選文獻異質(zhì)性檢驗I250%,采用固定效應模型進一步分析；結果顯示與對照組相比經(jīng)他汀治療后,可降低患者腎臟事件的發(fā)生[OR=0.91,(95%CI0.83,0.99),z=2.09, P=0.04]。這表明他汀類藥物減少腎臟事件的發(fā)生；剔除SUB-SHARP研究行敏感性分析。結果提示,他汀有降低腎臟事件發(fā)生趨勢,但無統(tǒng)計學意義[OR=0.79,(95%CI0.61,1.01),z=1.86,P=0.06]。這說明本次meta分析結論欠穩(wěn)定；漏斗圖提示5個研究大致分布對稱,發(fā)表偏倚可能性不大。 第三部分他汀對腎病非透析患者全因死亡的影響 本研究共納入7個試驗,Jadad評分為1-5分(5分表)。他汀治療組14197例、對照組14404例；入選文獻異質(zhì)性檢驗I250%,采用固定效應模型進一步分析；結果顯示與對照組相比經(jīng)他汀治療后,可減少患者全因死亡例數(shù)[OR=0.77,(95%CI0.70,0.85),Z=5.32,P0.01]。剔除PPP研究行敏感性分析,未實質(zhì)性改變原來結果,說明本次研究結論較為可信。[OR=0.64,(95%CI0.49,0.84),Z=3.21,P0.01]。漏斗圖提示7個研究大致分布對稱,發(fā)表偏倚可能性不大。 結論： 本研究通過觀察他汀干預腎臟疾病鏈三個重要的環(huán)節(jié)(暴露因素、臨床事件、終點死亡)的影響,來系統(tǒng)、全面評價他汀類藥物對腎臟疾病的影響。結果顯示：他汀類藥物干預能有效減少顯性蛋白尿,減少腎臟事件的發(fā)生；降低腎病非透析患者全因死亡；但未能減少尿微量白蛋白。以上結果清晰表達以下結論：他汀類藥物能有效干預腎病危險因素、減少臨床事件,最終改變臨床結局。 局限性及展望： 第一部分他汀對尿蛋白的影響 共納入8個研究,納入的樣本量不多,為中、低質(zhì)量的研究,降低了本次研究的檢驗效能。我們雖多次擴大檢索范圍,但遺憾的是本研究微量白蛋白組納入研究只有2個、入選病例少、我們應謹慎對待他汀對微量白蛋白尿的研究結果。隨著研究的深入,未來必將有更多,大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究來支持、驗證我們的研究結論。 第二部分他汀對腎臟事件的影響 納入共5個隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)的Jadad評分在3-5分之間,證據(jù)水平為高級。入選的RCT雖然質(zhì)量高,但只有5個,這也限制了我們通過亞組分析他汀對不同的腎臟事件行的影響；納入研究樣本量差異較大(從123-16145)、SUB-SHARP研究占的權重大,行敏感性分析提示單一研究對最后結果影響大,影響了統(tǒng)計效力；盡管漏斗圖未顯示明顯偏倚,但發(fā)表偏倚不可避免。 未來還需要更多高質(zhì)量、大樣本、前瞻性的隨機對照實驗以腎臟事件為一級終點而不是安全性指標,來觀察他汀對臨床腎臟事件的影響。 第三部分他汀對腎病非透析患者全因死亡的影響 本次研究入選的RCT7個,6個為中、高級質(zhì)量研究、1個為低質(zhì)量研究。納入研究少,這限制了我們通過亞組分析他汀對不同病因造成死亡的影響；納入研究樣本量差異較大(從17-16824)、PPP研究占的權重大,單一研究對最后結果影響大,影響了統(tǒng)計效力；但敏感性分析提示本次研究結論較為穩(wěn)定；盡管漏斗圖未顯示明顯偏倚,但發(fā)表偏倚不可避免。究竟他汀能不能改變腎病最終結局,答案還待未來臨床實踐、循證試驗去揭曉。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R692

【參考文獻】

相關期刊論文 前10條

1 李含君;;辛伐他汀與卡托普利聯(lián)合治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J];安徽醫(yī)學;2007年04期

2 杜禮兵;孫愛嬌;汪念東;劉德榮;黃文勝;;厄貝沙坦與辛伐他汀聯(lián)用對新診斷2型糖尿病的遠期觀察[J];安徽醫(yī)藥;2006年06期

3 陳英華;林永明;許邑匡;;厄貝沙坦聯(lián)合辛伐他汀治療早期2型糖尿病腎病的臨床效果觀察[J];當代醫(yī)學;2011年06期

4 梅建華;周云芳;;辛伐他汀聯(lián)合纈沙坦干預早期糖尿病腎病療效觀察[J];臨床醫(yī)學;2007年01期

5 向文海;杜國峰;張志敏;;氟伐他汀聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病臨床觀察[J];湖北民族學院學報(醫(yī)學版);2008年04期

6 曾偉光;譚炳添;黃穎斌;荊維麗;;辛伐他汀治療糖尿病早期腎病的探討[J];國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報;2006年22期

7 楊濤;他汀類藥物在糖尿病腎病防治中的作用[J];國外醫(yī)學.內(nèi)分泌學分冊;2002年05期

8 向紅丁;糖尿病腎臟病變[J];國外醫(yī)學.內(nèi)分泌學分冊;2004年02期

9 李晶;沈彤;;辛伐他汀對原發(fā)性高膽固醇血癥患者的腎臟保護作用研究[J];工企醫(yī)刊;2006年05期

10 霍麗;彭永德;;微量白蛋白尿與糖尿病心血管病變關系探討[J];世界臨床藥物;2010年02期

，

本文編號：2275676