【摘要】：第一部分：慢性腎臟病患者外周血淋巴細(xì)胞分型與腎功能的關(guān)系及其相關(guān)因素目的慢性腎臟病(CKD)患者因氧化應(yīng)激、尿毒癥毒素潴留、代謝紊亂等因素的影響,免疫激活與免疫抑制狀態(tài)并存,這與CKD患者高發(fā)的心腦血管事件及感染事件密切相關(guān)。以往大多數(shù)研究集中于尿毒癥患者的免疫系統(tǒng)功能障礙,很少有研究關(guān)注CKD患者的免疫功能狀態(tài)。本研究旨在比較不同CKD分期患者的淋巴細(xì)胞亞群水平,探討免疫細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化與腎功能的關(guān)系及其影響因素。方法收集2012年10月至2013年4月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科住院的458例CKD患者的相關(guān)臨床資料,采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞分型(CD19+, CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3-CD56+CD16+),同時(shí)檢測(cè)相關(guān)臨床生化指標(biāo),采用單因素方差分析和Kruskal-Wallis檢驗(yàn)比較CKD各期淋巴細(xì)胞亞群水平,采用線性相關(guān)分析淋巴細(xì)胞亞群與腎小球?yàn)V過率的關(guān)系。變量相關(guān)性分析采用Pearson或Spearman相關(guān)分析。多因素分析采用Logistic回歸分析。結(jié)果1.458例CKD患者中,男性279例(60.9%),女性179例(39.1%),年齡51.1±16.2歲,eGFR 55.27±38.69ml/min/1.73m2,合并高血壓318例(69.4%),糖尿病113例(24.7%),CVD病史69例(15.1%)。2.淋巴細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比例(NLR)、B細(xì)胞數(shù)、B細(xì)胞百分比、CD3+T細(xì)胞數(shù)、CD3+T細(xì)胞百分比、CD4+T細(xì)胞數(shù)、CD8+T細(xì)胞數(shù)、NK細(xì)胞、NK細(xì)胞百分比在CKD各期有顯著差異(p均0.05)。線性分析顯示eGFR與B細(xì)胞數(shù)(r=101.258,p0.001)、B細(xì)胞百分比(r=1.883,p0.001)、CD3+T細(xì)胞數(shù)(r=28.695,p0.001)、CD4+T細(xì)胞數(shù)(r=41.983,p0.001)、CD8+T細(xì)胞數(shù)(r=45.419,p0.001)呈顯著正相關(guān),與NK細(xì)胞百分比(r=-1.460,p0.001)呈顯著負(fù)相關(guān),進(jìn)一步多因素線性回歸結(jié)果示B細(xì)胞數(shù)與eGFR呈獨(dú)立正相關(guān)(β=19.516,p=0.012),CD4+T細(xì)胞數(shù)與eGFR呈獨(dú)立正相關(guān)(p=8.898,p=0.014),NK細(xì)胞百分比與eGFR呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)(p=-12.295,p=0.010)。進(jìn)一步將NK細(xì)胞百分比、B細(xì)胞數(shù)、CD4+T細(xì)胞數(shù)同時(shí)帶入回歸方程,結(jié)果顯示僅B細(xì)胞數(shù)和NK細(xì)胞百分比與eGFR呈獨(dú)立相關(guān)(p均0.05)。2.單因素分析結(jié)果提示B細(xì)胞數(shù)與Hb、TC、TG、HDL-C、LDL-C、CO2、Ca水平呈顯著正相關(guān),與年齡、既往高血壓病史、CCB服用史、CVD史、SBP、Hcy、 BUN、sCr、Cystatin C、UA、P、β2-M、hsCPR、NT-proBNP、iPTH水平呈顯著負(fù)相關(guān)(p均0.01)。B細(xì)胞數(shù)在原發(fā)性腎小球疾病、糖尿病腎病、高血壓性腎病間存在顯著差異(p0.001),原發(fā)性腎小球疾病者B細(xì)胞數(shù)顯著低于糖尿病腎病和高血壓性腎病者。進(jìn)一步多因素線性回歸分析示TG、HDL-C與B細(xì)胞數(shù)呈獨(dú)立正相關(guān),年齡、β2-M、25OH-vitD、NT-proBNP與B細(xì)胞數(shù)呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)(p均0.05)。3.單因素分析結(jié)果提示CD3+T細(xì)胞數(shù)與吸煙史、Hb、TC、TG、LDL-C、CO2、Ca水平呈顯著正相關(guān),與年齡、既往高血壓病史、CCB服用史、CVD史、SBP、 Hcy、BUN、sCr、Cystatin C、UA、P、P2-M、hsCPR、NT-proBNP、iPTH水平呈顯著負(fù)相關(guān)(p均0.01)。CD3+T細(xì)胞數(shù)在原發(fā)性腎小球疾病、糖尿病腎病、高血壓性腎病間存在顯著差異p0.01),原發(fā)性腎小球疾病者CD3+T細(xì)胞數(shù)顯著低于糖尿病腎病和高血壓性腎病者。進(jìn)一步多因素線性回歸分析結(jié)果顯示既往吸煙史、尿酸、eGFR、LDL-C、TG、鈣、血紅蛋白與CD3+T細(xì)胞數(shù)呈獨(dú)立正相關(guān),年齡、男性與CD3+T細(xì)胞數(shù)呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)(p均0.05)。4.單因素分析結(jié)果提示CD4+T細(xì)胞數(shù)與吸煙史、Hb、TC、TG、LDL-C、CO2、Ca水平呈顯著正相關(guān),與年齡、既往高血壓病史、CCB服用史、CVD史、SBP、 Hcy、BUN、sCr、Cystatin C、UA、P、p2-M、hsCPR、NT-proBNP、iPTH水平呈顯著負(fù)相關(guān)(p均0.05)。多因素線性回歸分析結(jié)果顯示既往吸煙史、LDL-C、TG、尿酸、鈣與CD4+T細(xì)胞數(shù)呈獨(dú)立正相關(guān),年齡、肌酐與CD4+T細(xì)胞數(shù)呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)(p均0.05)。5.單因素分析結(jié)果提示CD8+T細(xì)胞數(shù)與Hb、TC、TG、LDL-C、CO2、Ca水平呈顯著正相關(guān),與年齡、既往高血壓病史、CCB服用史、SBP、Hcy、BUN、 sCr, Cystatin C, UA, P2-M, NT-proBNP, iPTH水平呈現(xiàn)著負(fù)相關(guān)(P均0.01)。CD8+T細(xì)胞數(shù)在原發(fā)性腎小球疾病、糖尿病腎病、高血壓性腎病間存在顯著差異p0.01),原發(fā)性腎小球疾病者CD8+T細(xì)胞數(shù)顯著低于糖尿病腎病和高血壓性腎病者。進(jìn)一步多因素線性回歸分析結(jié)果顯示血紅蛋白、尿酸、eGFR與CD8+T細(xì)胞數(shù)呈獨(dú)立正相關(guān),年齡、男性與CD8+T細(xì)胞數(shù)呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)(p均0.05)。6.單因素分析結(jié)果提示NK細(xì)胞數(shù)與年齡、ACEI/ARB、β-受體阻滯劑類藥物服用史、Hb、Alb、Ca、TRF、25OH-vitD呈顯著正相關(guān),與DBP、P、NT-proBNP呈顯著負(fù)相關(guān)(p均0.05)。進(jìn)一步多因素線性回歸結(jié)果示年齡、p-受體阻滯劑類藥物服用史、血紅蛋白、鈣與NK細(xì)胞數(shù)呈獨(dú)立正相關(guān),既往CVD史、eGFR、Hcy、 iPTH與NK細(xì)胞數(shù)呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)。單因素分析結(jié)果提示NK細(xì)胞百分比與年齡、高血壓史、CVD史、ACEI/ARB、CCB、β-受體阻滯劑類藥物服用史、Alb、Hcy、 BUN、sCr、UA、CystatinC、β2-M、TRF、NT-proBNP、iPTH、25OH-vitD呈顯著正相關(guān),與Hb、TC、TG、LDL-C、CO2呈顯著負(fù)相關(guān)(p均0.01)。進(jìn)一步多因素線性回歸分析結(jié)果顯示年齡、p-受體阻滯劑類藥物服用史、鈣與NK細(xì)胞百分比呈獨(dú)立正相關(guān),eGFR、TG、iPTH、二氧化碳與NK細(xì)胞百分比呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)(p均0.05)。結(jié)論慢性腎臟病患者外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)和淋巴細(xì)胞分型與CKD分期密切相關(guān),隨著腎功能下降,B細(xì)胞和CD3+T細(xì)胞降低,NK細(xì)胞百分比升高,這可能與CKD患者合并高血壓、脂代謝紊亂、鈣磷代謝紊亂、高尿酸血癥等因素密切相關(guān)。第二部分：外周血淋巴細(xì)胞分型與原發(fā)性腎小球腎病病理類型的關(guān)系目的原發(fā)性腎小球腎病(PGD)仍然是中國(guó)終末期腎病(ESRD)患者的首要病因,本研究旨在比較不同PGD病理類型的淋巴細(xì)胞亞群水平,探討淋巴細(xì)胞亞群水平與原發(fā)性腎小球疾病病理類型的關(guān)系。方法收集2012年10月至2014年1月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科住院行腎臟穿刺的原發(fā)性腎小球疾病患者的相關(guān)臨床資料,采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞分型(CD19+, CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3-CD56+CD16+),同時(shí)檢測(cè)相關(guān)臨床生化指標(biāo)。采用單因素方差分析和Kruskal-Wallis檢驗(yàn)比較各變量在不同腎臟病理類型間的差異,采用無序多分類Logistic回歸分析淋巴細(xì)胞亞群水平與腎臟病理類型的關(guān)系。結(jié)果1.251例PGD患者中男性136例(54.2%)、女性115例(45.8%)、年齡44.4±16.0歲,腎小球?yàn)V過率78.67±44.69ml/min/1.73m2,合并高血壓112例(44.6%),糖尿病22例(8.8%)、合并CVD病史10例(4.0%)。腎臟病理類型包括FSGS42例(16.7%),IgAN97例(38.6%),MN 52例(20.7%),MCD31例(12.4%),MsPGN15例(6.0%),SGN 9例(3.6%),MPGN5例(2.0%)。2.CD3+T細(xì)胞數(shù)在FSGS組、IgAN組、MN組、MCD組間有顯著差異(p=0.040),進(jìn)一步兩兩比較示MN組CD3+T細(xì)胞數(shù)顯著低于MCD組[(1.37±0.57)×109/L vs. (1.72±0.63)×109/L,p=0.025].3.CD8+T細(xì)胞數(shù)在FSGS組、IgAN組、MN組、MCD組間有顯著差異(p=0.005),進(jìn)一步兩兩比較示MN組CD8+T細(xì)胞數(shù)顯著低于MCD組[(0.45±0.28)×109/L vs. (0.59±0.22)×109/L,p=0.002].4.NK細(xì)胞在FSGS組、IgAN組、MN組、MCD組間有顯著差異(p=0.003),進(jìn)一步兩兩比較示MCD組NK細(xì)胞顯著低于FSGS組[(0.14±0.07)×109/L vs. (0.23±0.14)×109/L, p=0.004]、IgAN組[(0.14±0.07)×109/L vs. (0.20±0.10)×107L, p=0.011]和MN組[(0.14±0.07)×109/L vs. (0.22±0.12)× 109/L,p=0.007]。對(duì)年齡、性別、糖尿病、高血壓、吸煙史、BMI、eGFR、hsCRP、24小時(shí)尿蛋白、白蛋白、血紅蛋白、尿酸、TC、TG、HDL-C、LDL-C、鈣、磷、二氧化碳、iPTH、25OH-vitD、TRF、β2-M、Hcy、SF進(jìn)行校正后,NK細(xì)胞數(shù)在各腎臟病理類型中仍有顯著差異p=0.044),FSGS的NK細(xì)胞數(shù)顯著高于MCD (OR:30.472,95%CI[1.346-690.094], p=0.032), IgAN的NK細(xì)胞數(shù)顯著高于MCD (OR:51.760, 95%CI[2.712～987.800], p=0.009), MN的NK細(xì)胞數(shù)顯著高于MCD (OR:52.391, 95%CI [1.434～1980.396], p=0.031)。5.NK細(xì)胞百分比在FSGS組、IgAN組、MN組、MCD組間有顯著差異(p=0.001),進(jìn)一步兩兩比較示MCD組NK細(xì)胞百分比顯著低于FSGS組(6.5±3.7% vs.11.1±7.0%,p=0.001)、IgAN組(6.5±3.7% vs.10.4±5.4%,p0.001)和MN組(6.5±3.7%vs.11.7±5.6%,p0.001)。對(duì)年齡、性別、糖尿病、高血壓、吸煙史、BMI、eGFR、 hsCRP、24小時(shí)尿蛋白、白蛋白、血紅蛋白、尿酸、TC、TG、HDL-C、LDL-C、鈣、磷、二氧化碳、iPTH、25OH-vitD、TRF、β2-M、Hcy、SF進(jìn)行校正后,NK細(xì)胞百分比在各腎臟病理類型中仍有顯著差異p=0.022),IgAN的NK細(xì)胞百分比顯著高于MCD (OR:65.076,95%CI [2.831～1496.123],p=0.009), MN的NK細(xì)胞百分比顯著高于MCD (OR:84.056,95%CI [1.692～4174.874],p=0.026)。結(jié)論外周血淋巴細(xì)胞分型與原發(fā)性腎小球疾病病理類型密切相關(guān),CD3+T細(xì)胞數(shù),CD8+T細(xì)胞數(shù)和NK細(xì)胞數(shù)在不同病理類型間存在顯著差異。MCD者NK細(xì)胞數(shù)顯著低于FSGS、IgAN和MN者,提示NK細(xì)胞可能與原發(fā)性腎小球疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。第三部分：外周血淋巴細(xì)胞分型與原發(fā)性腎小球疾病蛋白尿轉(zhuǎn)歸的關(guān)系目的蛋白尿作為原發(fā)性腎小球疾病患者最重要的臨床表現(xiàn)之一,同時(shí)也是臨床上評(píng)估治療效果的重要指標(biāo)。蛋白尿的緩解通常預(yù)示著有效的治療和良好的預(yù)后。免疫調(diào)節(jié)在原發(fā)性腎臟病進(jìn)展和治療反應(yīng)中起著舉足輕重的作用,但目前尚無反映原發(fā)性腎小球疾病患者免疫系統(tǒng)狀況的有效指標(biāo)。本研究旨在以淋巴細(xì)胞亞群水平為觀察指標(biāo),探討其與原發(fā)性腎小球疾病蛋白尿轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。方法收集2012年10月至2013年6月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科住院行腎臟穿刺的原發(fā)性腎小球疾病患者的臨床資料臨床及血清學(xué)資料,并進(jìn)行6個(gè)月的隨訪,根據(jù)蛋白尿轉(zhuǎn)歸情況分為蛋白尿緩解組(24小時(shí)尿蛋白≤0.3g或蛋白尿較治療前基線下降≥50%),蛋白尿未緩解組(24小時(shí)蛋白尿較治療前降低50%或較治療前上升)。兩組正態(tài)數(shù)據(jù)的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),偏態(tài)數(shù)據(jù)和分類資料分別采用Mann-Whintey U檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。進(jìn)一步采用無序多Logistic回歸分析淋巴細(xì)胞亞群水平與蛋白尿轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。結(jié)果1.共81例患者完成隨訪進(jìn)入本研究,其中男性47例(58.0%),女性34例(42.0%),年齡43.5±16.9歲,eGFR 81.08±27.61ml/min/1.73m2,合并高血壓35例(43.2%),糖尿病7例(8.6%)。腎穿病理包括FSGS 11例(13.6%),IgAN 25例(30.9%),MN22例(27.2%),MCD 16例(19.8%),MPGN2例(2.5%),MsPGN4例(4.9%),SGN 1例(1.2%)。2.治療6個(gè)月后蛋白尿緩解者43例,蛋白尿未緩解者38例,兩組患者在年齡(36.1±14.4歲vs.50.5±15.6歲,p0.001)、吸煙率(9.3% vs.31.6%,p0.05)、糖尿病患病率(2.3% vs.15.8%,p0.01)、腎穿前ACEI/ARB類服用率(14.0% vs.36.8%,p0.01)、CCB類藥物服用率(16.2% vs.34.2%,p0.05)和eGFR(89.28±26.91ml/min/1.73m2 vs.72.51±25.92ml/min/1.73m2,p0.01)方面有顯著差異,同時(shí)蛋白尿緩解組MN患者比例低(7.0% vs.50.0%,p0.05),MCD患者比例高(28.6% vs.10.5%,p0.05)。兩組在ACEI/ARB、糖皮質(zhì)激素服用方面無顯著差異,蛋白尿未緩解組接受免疫抑制劑治療者顯著多于蛋白尿緩解組(55.3% vs.2.3%,p0.001)。3.B細(xì)胞百分比在蛋白尿緩解組顯著高于蛋白尿未緩解組(16.7±5.7%vs. 14.1±5.5%,p=0.029), NK細(xì)胞數(shù)[(0.18±0.10)×109/L vs. (0.23±0.12)×109/L, p=0.027]和NK細(xì)胞百分比(8.5±4.9% vs.11.1±5.4%,p=0.026)在蛋白尿緩解組顯著低于蛋白尿未緩解組。對(duì)年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高血壓、腎臟原發(fā)病、基礎(chǔ)腎小球?yàn)V過率以及ACEI/ARB類藥物、激素及免疫抑制劑治療史進(jìn)行校正后,高B細(xì)胞百分比是蛋白尿緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR:10.779,95%CI [1.601～72.580], p=0.015),低NK細(xì)胞數(shù)是蛋白尿緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR:13.581,95%CI [1.581～116.695],p=0.017)。結(jié)論外周血淋巴細(xì)胞分型與原發(fā)性腎小球疾病的蛋白尿轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。低NK細(xì)胞數(shù)和高B細(xì)胞百分比與蛋白尿緩解密切相關(guān),高B細(xì)胞百分比是蛋白尿良性轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R692

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7 余海峰;郝翠蘭;陳軍斌;李春勝;陳黎;李招云;;血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β_1與腎臟病理相關(guān)分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2006年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2006年

8 李志輝;;1605例兒童血尿臨床病理分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十七次全國(guó)兒科學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編（上冊(cè)）[C];2012年

9 吳天慧;李志輝;段翠蓉;銀燕;尋勱;張翼;;2887例兒童腎活檢病理分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十五次全國(guó)兒科學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編（上冊(cè)）[C];2010年

10 羅惠氏;陳飛;張金黎;張會(huì)華;;老年人腎臟病理與臨床分析(附26例報(bào)告)[A];“中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2004年年會(huì)”暨“第二屆全國(guó)中青年腎臟病學(xué)術(shù)會(huì)議”論文匯編[C];2004年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 項(xiàng)方方;外周血淋巴細(xì)胞分型與慢性腎臟病患者腎功能、腎臟病理及蛋白尿轉(zhuǎn)歸的關(guān)系[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 胡常暉;老年腎臟病患者的腎臟病理與臨床特征[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 王娜;CD35和C4bp在兒童紫癜性腎炎中的表達(dá)及意義[D];鄭州大學(xué);2015年

3 楊曉芳;隱匿型腎炎臨床、病理特點(diǎn)及中醫(yī)辨證分型與腎臟病理的相關(guān)性研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2008年

4 徐稱稱;兒童狼瘡性腎炎臨床表現(xiàn)與腎臟病理相關(guān)性：附41例臨床分析[D];吉林大學(xué);2015年

5 蔡瑩;浙大一院十年腎臟病理疾病譜特征分析[D];浙江大學(xué);2014年

6 賈懷玉;成人原發(fā)性腎病綜合征中醫(yī)證型與腎臟病理及臨床生化指標(biāo)關(guān)系的研究[D];湖北中醫(yī)學(xué)院;2007年

7 段玉燕;兒童紫癜性腎炎尿蛋白定量與腎臟病理相關(guān)性分析[D];吉林大學(xué);2014年

8 鄭凱林;原發(fā)性腎病綜合征中醫(yī)證型和病理分型相關(guān)性分析[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2013年

9 唐雪驍;兒童IgA腎病中醫(yī)辨證分型與腎臟病理及尿液podocalyxin定量的關(guān)系研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2013年

10 劉陽(yáng);益腎康顆粒對(duì)糖尿病大鼠模型尿微量白蛋白及腎臟病理形態(tài)的影響[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：2151299