本文選題：腎移植術(shù)后糖尿病 + 西羅莫司　； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：研究背景： 雖然腎移植術(shù)恢復(fù)患者腎功能,但同時(shí)也帶來了如糖耐量受損、糖尿病、高血壓、血脂異常等新的致病因素,其中部分是因?yàn)殚L期口服抗排斥藥物引起的,如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)、皮質(zhì)類固醇等,腎移植術(shù)后糖尿病(new orient diabets after transplantation, NODAT)是器官移植術(shù)后一種嚴(yán)重代謝性疾病。所有器官移植中NODAT的發(fā)病率在2%-53%之間。 NODAT的發(fā)病因素有很多,國外學(xué)者將NODAT的危險(xiǎn)因素分為不可改變因素,可改變因素和潛在可改變因素。不可改變的因素有種族,年齡,男性患者,糖尿病家族史,HLA不匹配,多囊腎等；可改變的因素有患者存在HCV,CMV感染,術(shù)前存在空腹血糖增高或糖耐量受損(IFG/IGT)狀態(tài)；潛在可改變的因素包括他克莫司,環(huán)孢素,激素,mTOR抑制劑等藥物。前者可作為判定NODAT高�；颊吆偷臀；颊叩膮⒖紭�(biāo)準(zhǔn),后兩者則作為預(yù)防和治療NODAT的參考標(biāo)準(zhǔn)。年齡被認(rèn)為是NODAT重要的不可改變的危險(xiǎn)因素之一。文獻(xiàn)研究表明腎移植受者超過45歲NODAT的發(fā)病率是小于45歲的兩倍多。研究者在分析美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)(US Renal Data System, USRDS)系統(tǒng)中納入的11000器官移植受者發(fā)現(xiàn)年齡與NODAT的發(fā)病率顯著相關(guān)。與一般人群中2型糖尿病的危險(xiǎn)因素類似,基因和環(huán)境因素也是NODAT發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。有強(qiáng)有力的證據(jù)表明直系親屬患有糖尿病的患者發(fā)生NODAT的風(fēng)險(xiǎn)是沒有糖尿病病史患者的7倍。這在器官移植有關(guān)文獻(xiàn)中均有肯定的報(bào)道。與一般人群類似,在大多數(shù)研究中肥胖與NODAT的發(fā)病率密切相關(guān),URDS數(shù)據(jù)庫分析表明體重肥胖指數(shù)(BMI)≥30kg/m2是最明確的危險(xiǎn)因素(相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),RR=1.73,P0.0001)。雖然也有一些研究不能確定肥胖與NODAT的發(fā)生密切相關(guān),但文獻(xiàn)報(bào)道肥胖與外周胰島素抵抗及2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。 腎移植患者長期口服激素也是導(dǎo)致NODAT發(fā)生的主要原因之一,有關(guān)激素依賴性NODAT文獻(xiàn)最早是由美國學(xué)者Starlz報(bào)道的,單中心研究表明腎移植術(shù)后1年內(nèi)口服潑尼松龍的劑量減少至每日5mg,可顯著增加糖耐受能力,每日每公斤體重增加0.01mg,發(fā)展NODAT風(fēng)險(xiǎn)增加5%。然而是否在低劑量激素治療方案(每日5mg)中,完全撤除激素是否可提高糖代謝能力,在CNI+MMF+pred是三聯(lián)抗排斥免疫方案中途撤除激素是否能改善腎移植術(shù)后患者糖代謝紊亂依然在研究中。 隨著以他克莫司和環(huán)孢素為基礎(chǔ)的抗排斥免疫方案逐漸占據(jù)主流,NODAT的發(fā)病率也隨之增加。國外Shapiro等報(bào)告,以Tac為基礎(chǔ)抗排斥免疫方案的患者,術(shù)后新發(fā)糖尿病的發(fā)生率以及需要使用胰島素均明顯增加。美國Ⅲ期多中心臨床研究所報(bào)告的以Tac為初始免疫方案的發(fā)生率高達(dá)37%。DIRECT試驗(yàn)是第一個(gè)開放的、多中心的,用來評價(jià)以WHO/ADA糖尿病診斷為標(biāo)準(zhǔn)的腎移植術(shù)后糖代謝異常的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn),結(jié)果表明腎移植術(shù)后6個(gè)月以環(huán)孢素為基礎(chǔ)免疫方案顯著低于以他克莫司組的研究方案。 與腎移植術(shù)后非糖尿病患者相比,NODAT增加了致死和非致死心血管疾病以及其他如感染、降低患者生存率、排斥反應(yīng)、加速移植物失功等并發(fā)癥的發(fā)生率。盡早確定NODAT高�；颊卟⑶也扇〈胧p少NODAT發(fā)生有利于提高人／腎存活率。臨床研究在評價(jià)NODAT對受者及移植腎的危害時(shí)有不同的報(bào)道,大量文獻(xiàn)報(bào)道與非NODAT的患者相比,NODAT患者患致死和非致死心血管疾病事件要高2-3倍,NODAT被認(rèn)為可降低了移植腎患者的生存率,增加了急慢性排斥和移植腎失功,增加感染并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)173例腎移植患者研究中,患有NODAT和非NODAT的生存率分別是83%和98%。來自URDS系統(tǒng)包括在1996～2000年間11000腎移植患NODAT與非NODAT相比,移植腎失功超過63%,其中因失功導(dǎo)致死亡的超過46%,死亡率增加了87%。 NODAT的治療主要參照2型糖尿病的治療方案,根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后指南及國內(nèi)外文獻(xiàn)建議,傳統(tǒng)的降糖治療策略往往對CNI藥物引起的NODAT治療效果不明顯,應(yīng)盡早考慮調(diào)整抗排斥藥物方案。國內(nèi)學(xué)者常常推薦CNI藥物減量,但是CNI藥物減量可增加受者移植腎發(fā)生急慢性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),且排斥反應(yīng)一旦發(fā)生可很大程度上會損傷移植物,從而降低人/腎生存率,臨床醫(yī)生在權(quán)衡NODAT并發(fā)癥與藥物劑量減量時(shí)大多非常慎重。 我們查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)他克莫司主要是通過抑制神經(jīng)鈣蛋白來干預(yù)各種有關(guān)細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄核因子,如胞漿內(nèi)的活化T淋巴細(xì)胞核因子(NF-ATc)亞單位,B細(xì)胞胰島素基因的轉(zhuǎn)錄NF-AT控制等。他克莫司可能通過抑制與NF-ATc相關(guān)的胰島素啟動子的表達(dá)來抑制胰島素基因的表達(dá)以及胰島素的合成和分泌。他克莫司對血糖的影響與其血藥濃度水平有關(guān)。研究表明,他克莫司對人胰島的毒性作用呈現(xiàn)劑量相關(guān),且為可逆性。低濃度的他克莫司對葡萄糖刺激的B細(xì)胞分泌胰島素影響不大,而長期高濃度的他克莫司能夠?qū)е翨細(xì)胞空泡變性,增加B細(xì)胞的凋亡和死亡,顯著抑制胰島素的分泌。早期一些臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究表明無論西羅莫司(sirolimus,SRL)單獨(dú)或聯(lián)合CNI藥物對腎移植術(shù)后糖代謝均無明顯影響,然而近期國外學(xué)者研究在行CNI到SRL的轉(zhuǎn)換治療以及CNI和SRL聯(lián)合治療方案中途逐漸撤除CNI,糖代謝紊亂得到改善。SRL作為新型的抗排斥免疫抑制劑,具有高抗排斥作用、低腎毒性,且具有抗腫瘤作用,SRL主要應(yīng)用于初始免疫中聯(lián)合FK506的四聯(lián)方案、以SRL為基礎(chǔ)的免疫方案、由CNI逐漸撤除到以SRL為基礎(chǔ)的免疫方案、由CNI轉(zhuǎn)換SRL改善CNI導(dǎo)致的慢性移植腎病。筆者所在的研究中心多年前嘗試應(yīng)用SRL治療CNI藥物引起的慢性移植腎病(chronic allograft nephropathy,CAN)時(shí),發(fā)現(xiàn)部分NODAT患者血糖下降,糖尿病癥狀改善,其降糖效果甚至優(yōu)于停用激素及保留激素的CNI藥物減量治療,遂總結(jié)我院近10年NODAT1臨床資料,以評估SRL轉(zhuǎn)換治療NODAT的安全性及療效。 西羅莫司,為是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian Target of Rapamycin, mTOR)特異性阻斷劑,通過抑制]mTOR活性,導(dǎo)致其下游底物真核細(xì)胞翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白(eukaryotic initiation factor4E-binding protein1,4E-Bpl)和核糖體蛋白腸激酶(ribosomal protein S6kinases, S6Ks)的磷酸化調(diào)節(jié)作用減弱或消失,影響細(xì)胞生長、增殖和代謝。近期研究顯示,雷帕霉素在糖脂代謝紊亂及其相關(guān)疾病中發(fā)揮著重要的作用。mTOR是一種非典型的絲氨酸／蘇氨酸激酶,其活性異常與人類多種疾病如腫瘤、糖尿病、肥胖、心血管疾病和神經(jīng)障礙等有關(guān),而且參與生命周期和年齡相關(guān)疾病的調(diào)控,靶向抑制mTOR可防治多種疾病。近期研究證實(shí)雷帕霉素對小鼠胰島細(xì)胞分泌胰島素?zé)o明顯抑制作用,長時(shí)間雷帕霉素處理后才引起胰島素釋放的減少等。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),mTOR/S6K/IRS1信號通路與細(xì)胞內(nèi)其他相關(guān)信號蛋白相互作用在肥胖和胰島素抵抗(insulin resistance,IR)發(fā)生過程中起著重要作用。mTOR途徑可以負(fù)性調(diào)節(jié)脂肪組織和骨骼肌中胰島素信號P13K/PKB。同時(shí)高脂飲食所致IR大鼠肝臟和骨骼肌中mTOR及S6K1蛋白表達(dá)及其磷酸化蛋白的表達(dá)均明顯高于正常飲食的大鼠；用胰島素激活mTOR后可以增加胰島素受體底物-1(Insulin receptor substrate,IRS-1)中Ser636/639位點(diǎn)的磷酸化水平,IRS-1絲氨酸磷酸化在介導(dǎo)胰島素調(diào)節(jié)方面起重要作用,是胰島素抵抗的主要分子水平指標(biāo)。而Ser636/639位點(diǎn)鄰近IRS-1酪氨酸磷酸化蛋白的修飾位點(diǎn),該位點(diǎn)發(fā)生磷酸化后降低了其與P13K相互作用的能力�？梢�,mTOR可以使IRS-1上Ser636/639位點(diǎn)發(fā)生磷酸化而抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生IR。 胰島素抵抗(insulin resistance,IR)時(shí)機(jī)體對胰島素的敏感性降低,胰島素信號通路抑制,主要表現(xiàn)為骨骼肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中糖氧化或非氧化代謝降低,肝細(xì)胞不能有效地抑制糖原分解和糖異生,血糖濃度增高；胰島代償性分泌胰島素增多,出現(xiàn)高胰島素血癥。目前胰島素抵抗的分子機(jī)制尚不明確,大量研究證實(shí),外界信號刺激導(dǎo)致mTOR持續(xù)高度活化時(shí),mTOR通過負(fù)反饋途徑引起胰IRS-1。雷帕霉素能改善IR狀態(tài),恢復(fù)機(jī)體組織對胰島素的敏感性。Tremblay等3T3-L1在脂肪細(xì)胞中證實(shí),雷帕霉素阻斷胰島素和氨基酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗,抑制mTORS6KI的過度磷酸化,逆轉(zhuǎn)IR狀態(tài)下IRS絲氨酸磷酸化,增強(qiáng)Akt磷酸化,脂肪細(xì)胞糖吸收增加。 TNF-α是由人體多種細(xì)胞分泌的,具有致炎、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功能的非糖基化蛋白,其基因位于染色體6p21.3,同時(shí)具有抗腫瘤作用。目前已經(jīng)研究證實(shí)TNF-α還可作用于胰島素信號通路,抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致胰島素抵抗,其主要機(jī)制是通過胰島素受體底物-1絲氨酸磷酸化,抑制IRS1酪氨酸磷酸化,抑制下游PI3K活性,同時(shí)降低肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受體(GLUT-4)的基因表達(dá)、蛋白合成及向細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)位,還可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮NO合成酶活性,降低NO所致血管舒張作用,并激活多種生長因子,細(xì)胞粘附因子,最近研究發(fā)現(xiàn),TNF-α是]mTORC1和S6K1的亞型之一p70S6K1的上游信號分子,TNF-α可通過IKB激酶(IκB Kinase, IKK)磷酸化并抑制TSC1,從而激活mTORC1與p70S6K1。因此在SRL轉(zhuǎn)換CNI藥物治療NODAT研究,同時(shí)研究mTOR信號通路的上游信號分子TNF-a血清水平變化與血糖變化的相關(guān)性,預(yù)測西羅莫司改善NODAT的可行性。 目的： 評價(jià)SRL轉(zhuǎn)換CNI治療腎移植術(shù)后糖尿病的安全性及療效；探討血清TNF-a水平預(yù)測西羅莫司改善NODAT的可行性。 方法： 回顧性分析我院2003-2013年10年間行同種異體腎移植術(shù)患者,總共321例患者納入研究(尸體腎移植256例,活體腎移植65例),有34例診斷為NODAT,按照治療方案不同分配成A組(14例)和B組(12例)和C組(8例),A組為標(biāo)準(zhǔn)CNI藥物減量20%的方案,即他克莫司藥物濃度維持在5-7ng/mL,環(huán)孢素藥物濃度維持在130-150mg/dL; B組行他克莫司轉(zhuǎn)換成西羅莫司的方案,即停用CNI藥物,改成口服西羅莫司2mg,西羅莫司藥物濃度檢測在轉(zhuǎn)換后第5天,并維持西羅莫司濃度在6to10ng/mL。觀察所有NODAT患者術(shù)前血糖、轉(zhuǎn)換時(shí)血糖及轉(zhuǎn)換后1月、3月、6月、12月時(shí)的血糖變化、胰島素用量及急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、感染率、移植腎失功率及患者死亡率,并規(guī)律隨訪5年。 回顧我院2012年3月至2013年9月155例同種異體腎移植術(shù)后患者,術(shù)后診斷NODAT患者32例行轉(zhuǎn)換治療,NODAT診斷標(biāo)準(zhǔn)參考WHO標(biāo)準(zhǔn),另外取10例健康成年人患者的血清進(jìn)行對照。行他克莫司轉(zhuǎn)換成西羅莫司的方案,即停用CNI藥物,改成口服西羅莫司2mg,西羅莫司藥物濃度檢測在轉(zhuǎn)換后第5天,并維持西羅莫司濃度在6to10ng/mL。所有健康成年人及NODAT患者治療前、轉(zhuǎn)換后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的空腹血糖變化及血清TNF-α水平。 結(jié)果： 腎移植術(shù)后大部分患者均出現(xiàn)高糖血癥需要監(jiān)測血糖,輔助口服降糖藥物及皮下注射胰島素治療,診斷NODAT患者血糖平均13.02±1.74mol/L,三組間無顯著性差異(P0.05)；經(jīng)輔助治療6月后,A組患者血糖平均下降至8.05±2.45mmol/L,B組患者血糖平均下降至7.45±2.44mmol/L, C組患者血糖平均下降至9.30±3.89mmol/L;12月后A組和B組的患者血糖均降至正常,但日均胰島素用量,A組患者明顯要多于B組患者(P0.05)。 入組的所有患者及移植腎的5年生存率分別是89.7%和79.4%。出人意料的是NODAT+和NODAT-的患者5年生存率無明顯差異,分別是94%和79.1%,這主要可以用NODAT+樣本量太小有關(guān),而且及時(shí)治療有關(guān)。A組患者5年生存率人／腎分別是100%和75%,與B組患者人/腎生存率83.4%和68%無顯著性差異,而C組患者5年生存率分別是71.8%和52.4%明顯低于A組和B組。 34例患者轉(zhuǎn)換治療前平均血肌酐為(144.136±61.7)u mol/L,轉(zhuǎn)換后1個(gè)月平均血肌酐下降至(130.5±35.7)u mol/L,轉(zhuǎn)換后3個(gè)月平均血肌酐下降至(116.6±30.6) u mol/L,轉(zhuǎn)換后6個(gè)月平均血肌酐下降至(119.0±24.6)μmol/L,轉(zhuǎn)換前后比較有顯著性差異。 在健康成年人轉(zhuǎn)換前NODAT患者空腹血糖水平與TNF-α水平呈正相關(guān)；經(jīng)西羅莫司轉(zhuǎn)換治療后,血清TNF-α水平隨著NODAT患者血糖改善呈下降趨勢,術(shù)后1月、6月、12月TNF-α水平與空腹血糖水平正相關(guān)(r均大于0.5,P0.05)。 結(jié)論： 1.腎移植患者術(shù)后NODAT的發(fā)病率高,SRL轉(zhuǎn)換CNI藥物可改善CNI藥物引起的血糖紊亂,并減少對胰島素的依賴； 2.SRL轉(zhuǎn)換治療并不增加急慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率,對于腎移植患者是安全可行的； 3.SRL轉(zhuǎn)換治療對部分CNI腎毒性敏感的患者甚至獲益； 4.在NODAT患者中空腹血糖的水平與血清TNF-α水平正相關(guān),表明血清TNF-α水平可間接預(yù)測NODAT的發(fā)生。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R699.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2090706