本文選題：糖尿病腎病(DN) + 羧甲基賴氨酸(CML)�。� 參考：《東南大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：第一部分：2型糖尿病大鼠腎臟膽固醇代謝異常背景及目的：糖尿病腎病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病(Diabetes mellitus, DM)的主要慢性并發(fā)癥之一,也是終末期腎病(End-stage renal disease, ESRD)最主要的原因,嚴(yán)重影響人們的健康和生活質(zhì)量。近年來,已有研究證實2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)的動物模型及DN患者的腎臟均存在脂質(zhì)沉積,并且腎臟的脂質(zhì)沉積可能與腎功能障礙存在一定的聯(lián)系。但至今,腎臟脂質(zhì)沉積的機制仍不完全清晰。因此,本實驗的研究目的在于探索T2DM時腎臟脂質(zhì)沉積的分子機制,以及腎臟脂質(zhì)沉積能否影響腎臟形態(tài)和功能,最終促進DN的發(fā)生和發(fā)展。方法：SD大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1 w后,一部分大鼠維持普通飲食(Normal control, NC),另一部分大鼠給予高脂高糖喂養(yǎng)4 w后,腹腔注射小劑量鏈脲佐菌素(Streptozocin, STZ,30mg/kg)。72 h后,經(jīng)尾靜脈采血測定隨機血糖,以血糖16.7 mmol/L確定為T2DM模型造模成功。再將成功造模的T2DM大鼠分為糖尿病組(DM)和阿托伐他汀治療組(10mg/kg/d, DM+AT)。代謝籠收集大鼠24 h尿,檢測尿蛋白及尿中性粒細(xì)胞明膠酶關(guān)聯(lián)脂質(zhì)運載蛋白(Urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin, u-NGAL).藥物干預(yù)8 w后,處死各組大鼠并留取血和腎組織標(biāo)本,檢測血清空腹血糖(Fasting blood glucose, FBG)。肌酐(Creatinine, Cr)、尿素氮(Blood urea nitrogen, BUN)、總甘油三酯(Total triglycerides, TG)、總膽固醇(Total cholesterol, TC)和低密度脂蛋白(Low density lipoprotein, LDL)，一部分’腎組織制作冰凍切片用于油紅O染色,另一部分腎組織制作石蠟切片用于蘇木精-伊紅染色(HE染色)、過碘酸雪夫染色(PAS染色)及馬松染色(Masson染色)。剩余腎組織用于定量Real-time PCR和Western blot檢測腎組織3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaric acyl coenzyme A reductase, HMG-CoAR)、低密度脂蛋白受體(Low density lipoprotein receptor, LDLr)、固醇元件結(jié)合蛋白-2(Sterol regulatory element binding proteins-2, SREBP-2)及其裂解蛋白(SREBP cleavage activating protein, SCAP)的基因和蛋白表達。結(jié)果：1.DM組大鼠的體重明顯低于NC組大鼠(P0.05),腎重／體重(KW/WT)高于NC組大鼠(P0.05),FBG也顯著高于對照組(P0.05),并且血脂,包括TG、TC和LDL也比NC組大鼠顯著增高(P0.05)。AT治療8 w后,與DM組相比,DM+AT組大鼠的體重、KW/WT和FBG改變不明顯(P0.05)；血TC和LDL明顯低于DM組(P0.05),但TG改變不明顯(P0.05)。2.與NC組相比,DM組大鼠的Cr及BUN明顯增高(P0.05)。而DM+AT組大鼠的血清Cr與DM組相比明顯降低(P0.05),兩組的BUN差異并不顯著(P0.05)。在0w、2w、4w、8w時,DM組大鼠的尿蛋白比NC組大鼠的尿蛋白水平高(P0.05)。并且,隨著時間的延長,DM組大鼠的尿蛋白呈現(xiàn)不斷增加的趨勢(P0.05)。AT治療2 w、4 w和8 w后,DM+AT組的24 h尿蛋白比同期DM組的24 h尿蛋白低,并且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。第8 w時,DM組大鼠的u-NGAL明顯高于NC組(P0.05)。而AT治療后,與DM組大鼠相比,DM+AT組大鼠的24 h尿u-NGAL明顯降低(P0.05)。3.HE染色顯示,DM組大鼠腎臟出現(xiàn)空泡細(xì)胞,尤其在是腎小管上皮細(xì)胞,空泡現(xiàn)象比較明顯,而NC組大鼠的腎臟細(xì)胞并未發(fā)現(xiàn)空泡變性。進一步油紅O染色發(fā)現(xiàn),大量被染成橘紅色的脂滴沉積于腎臟,腎小管上皮細(xì)胞沉積尤為明顯,腎小球也存在脂質(zhì)沉積,而對照組大鼠的腎臟未發(fā)現(xiàn)脂滴的形成。與此相比,DM+AT組只有少量的脂滴沉積于腎臟。PAS染色顯示DM組大鼠腎小球系膜基質(zhì)增生明顯,PASM染色顯示DM組大鼠的腎小球及腎小管基底膜均明顯增厚,而在NC組大鼠的腎組織未有發(fā)現(xiàn)系膜基質(zhì)增生及基底膜增厚的病理改變。AT治療8 w后,DM+AT組大鼠的腎小球系膜基質(zhì)增生、腎小球及腎小管基底膜增厚明顯改善。4. Real-time PCR和Western blot結(jié)果顯示,與NC組相比,DM組大鼠腎臟組織HMG-CoAR、LDLr、SREBP-2、SCAP的mRNA和蛋白表達明顯高于NC組(P0.05)。AT治療8 w后,與DM組相比,DM+AT組大鼠腎臟組織HMG-CoAR、LDLr和SREBP-2的mRNA和蛋白表達明顯增高(P0.05),而SCAP的mRNA和蛋白表達改變不明P0.05)。結(jié)論：1.T2DM大鼠腎臟存在脂質(zhì)沉積,而減少腎臟脂質(zhì)沉積可以明顯改善腎臟組織形態(tài)及功能。2.T2DM大鼠腎臟SCAP-SREBP-2-HMG-CoAR/LDLr膽固醇負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路紊亂,這可能與其腎臟脂質(zhì)沉積(腎臟實質(zhì)細(xì)胞泡沫化)有關(guān)。第二部分：糖基化終產(chǎn)物介導(dǎo)腎臟膽固醇代謝紊亂背景及目的：DN病因復(fù)雜,發(fā)病機制眾多,其中慢性高血糖引起的糖基化終產(chǎn)物(Advanced glycation end products, AGEs)加速形成是DN的重要發(fā)病機制之一。AGEs大量沉積是DM時動脈粥樣硬化的泡沫細(xì)胞及脂肪肝形成的重要原因。因此,在第一部分研究結(jié)果的基礎(chǔ)上,本研究將進一步探索AGEs是否能夠引起T2DM時。腎臟泡沫細(xì)胞形成,從而影響。腎臟的形態(tài)和功能,最終導(dǎo)致DN。方法：體內(nèi)實驗：將成功造模的T2DM大鼠分為糖尿病組(DM)和氨基胍治療組(100 mg/kg/d, DM+AG)。代謝籠收集大鼠24 h尿,檢測尿蛋白及u-NGAL。藥物干預(yù)8 w后,處死各組大鼠并留取血和腎組織標(biāo)本,檢測血清羧甲基賴氨酸(Carboxy-methyl-lysine, CML)。一部分腎組織制作冰凍切片用于油紅O染色,另一部分腎組織制作石蠟切片用于PAS染色、Masson染色及免疫組化。剩余腎組織用于定量Real-time PCR和Western blot檢測腎組織HMG-CoAR、LDLr、SREBP-2及SCAP的基因和蛋白表達。體外實驗：將人腎近曲小管細(xì)胞系(Human renal proximal tubule cells, HK-2)按照不同干預(yù)條件分為6組,分別為Ctr組、CML組(給予50 μg/mL CML)、CML+anti-RAGE組(給予50 μg/mL CML和10 μg/mL anti-RAGE)、LDL組(給予50 μg/mL LDL)、 CML+LDL組(給予50 μg/mL CML和50 μg/mL LDL)、CML+anti-RAGE+LDL組(給予50 μg/mL CML.10 μg/mL anti-RAGE和50 μg/mL LDL)。干預(yù)24 h后,油紅O染色檢測細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積情況,酶學(xué)方法檢測HK-2細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯(Cholesteryl ester, CE)的水平,Real-time PCR和Western blot檢測HK-2細(xì)胞}IMG-CoAR、LDLr、SREBP-2和SCAP的基因和蛋白表達,用轉(zhuǎn)染pEGFP-SCAP的HK-2細(xì)胞和抗高爾基抗體染色后,應(yīng)用激光共聚焦顯微鏡觀察細(xì)胞SCAP-SREBP復(fù)合物在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體的定位。結(jié)果：體內(nèi)實驗：1.與NC組相比,DM組大鼠血清CML水平明顯增高(P0.05),而DM+AG組大鼠的血清CML明顯低于DM組(P0.05)。并且,免疫組化結(jié)果顯示,與NC組相比,DM組腎臟的腎小管、。腎小球、腎小球系膜、基底膜及腎間質(zhì)均有CML沉積,但AG干預(yù)8w后,與DM組相比,DM+AG組CML沉積明顯減少。2.油紅O染色結(jié)果顯示,與DM組相比,DM+AG組大鼠腎臟脂質(zhì)沉積減少。3.實驗起初,DM組與DM+AG組的24 h尿蛋白總量沒有明顯差異(P0.05)。AG干預(yù)4 w后,與DM組相比,DM+AG組的24 h尿蛋白總量明顯下降(P0.05)。AG繼續(xù)干預(yù)8 w后,DM+AG組的24 h尿蛋白總量仍然比同期DM組的24 h尿蛋白總量低(P0.05)。AG干預(yù)8w后,DM+AG大鼠的24 h尿u-NGAL含量也明顯降低(P0.05)。PAS和PASM染色結(jié)果顯示,與DM組相比,DM+AG組大鼠的腎小球系膜基質(zhì)增生、腎小球及腎小管基底膜增厚明顯改善。4. Real-time PCR和Western blot結(jié)果顯示,DM+AG組大鼠腎臟組織HMG-CoAR、LDLr、 SREBP-2和SCAP的mRNA和蛋白表達也明顯比DM組低(P0.05)。體外實驗：1.與Ctr組相比,CML組CE值顯著增加(36.66±11.55 μmol/L vs.110.00±21.79 μmol/L,P0.05)；與CML組相比,CML+anti-RAGE組的CE值顯著降低(110.00±21.79μmol/L vs.61.67±18.93 μmol/L, P0.05); CML+LDL組與LDL組相比CE顯著增加(111.67±18.93 μmol/L vs.150.00±10.00 μmol/L, P0.05); CML+anti-RAGE+LDL組與CML+LDL組相比CE值顯著降低(150.00±10.00 μmol/L vs.83.33±15.28 μmol/L, P0.05)。油紅O染色結(jié)果顯示當(dāng)細(xì)胞培養(yǎng)基中僅有50 μg/mL CML或100μg/mL LDL存在時,細(xì)胞內(nèi)有少許紅染脂滴存在,當(dāng)同時有CML和LDL存在時,細(xì)胞內(nèi)的紅染脂滴顯著增多,而anti-RAGE可以明顯抑制CML引起的HK-2細(xì)胞內(nèi)脂滴的增多。2. Real-time PCR和Western blot結(jié)果顯示,CML組HMG-CoAR、LDLr、SREBP-2和SCAP的mRNA和蛋白表達明顯比Ctr組高(P0.05),而CML+anti-RAGE組HMG-CoAR、LDLr、SREBP-2和SCAP的mRNA和蛋白表達明顯比CML組降低(P0.05); LDL組與Ctr組相比,HMG-CoAR、LDLr、SREBP-2和SCAP的mRNA明顯降低(P0.05)；在高脂狀態(tài)下,CML+LDL組與LDL組相比,HMG-CoAR、 LDLr、SREBP-2和SCAP的mRNA和蛋白表達明顯增高(P0.05),而CML+anti-RAGE+LDL組HMG-CoAR、LDLr、SREBP-2和SCAP的mRNA和蛋白表達明顯比CML+LDL組低(P0.05)。3.激光共聚焦結(jié)果顯示,與Ctr組相比,CML組SCAP從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的移位顯著增加,而CML+anti-RAGE組SCAP的移位與CML組相比明顯降低；LDL組細(xì)胞內(nèi)膽固醇處于較高水平,HK-2細(xì)胞內(nèi)SCAP從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體移位與Ctr組相比明顯減少；CML+LDL組可觀察到CML明顯促進高脂狀態(tài)下的HK-2細(xì)胞SCAP從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體移位,而CML+anti-RAGE+LDL組SCAP從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的移位與CML+LDL組相比顯著減少。結(jié)論：1.T2DM時,腎小管上皮細(xì)胞泡沫化,SCAP-SREBP-2-HMG-CoAR/LDLr膽固醇負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路紊亂,與體內(nèi)高CML水平有關(guān),這可能是腎臟形態(tài)及功能損傷的原因。2.抑制AGEs (CML)的合成或阻斷CML-RAGE通路,能夠減少腎小管上皮細(xì)胞脂質(zhì)沉積,改善腎臟形態(tài)及功能。第三部分：糖基化終產(chǎn)物通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致腎小管上皮細(xì)胞膽固醇代謝紊亂背景及目的：某些病理條件,包括高AGEs水平,能夠干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常生理功能,誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic reticulum stress, ERS)。而ERS能夠引起細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝紊亂,從而導(dǎo)致細(xì)胞脂質(zhì)沉積,但其具體機制仍不完全清晰。研究表明,SCAP和SREBP-2都是重要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白,因此,在第二部分研究結(jié)果的基礎(chǔ)上,本實驗將進一步于探究AGEs能否通過觸發(fā)腎小管上皮細(xì)胞ERS,從而引起SCAP和SREBP-2的表達及功能障礙,最終導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞脂質(zhì)沉積。方法：將HK-2細(xì)胞按照不同干預(yù)條件分為4組,分別為Ctr組、CML組(給予50 μg/mL CML)、 CML+4-PBA組(給予50 μg/mL CML和5 mmol/L 4-PBA)、4-PBA組(給予5 mmol/L 4-PBA)。干預(yù)24 h后,用CCK-8試劑盒和Annexin V-FITC試劑盒分別檢測HK-2細(xì)胞活力和凋亡情況,油紅O染色檢測細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積情況,酶學(xué)方法檢測HK-2細(xì)胞內(nèi)CE的水平,Real-time PCR和Western blot檢測HK-2細(xì)胞HMG-CoAR、LDLr、SREBP-2、SCAP、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(Glucose regulated protein 78,GRP78)及C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)的基因和蛋白表達。結(jié)果：1.CML干預(yù)HK-2細(xì)胞24 h后,與Ctr組比較,CML組細(xì)胞活力下降(P0.05),而CML+4-PBA組較CML組細(xì)胞活力有所增加(P0.05)；單用4-PBA干預(yù)HK-2細(xì)胞24 h后,與Ctr組比較,細(xì)胞活力改變不明顯(P0.05)。CML干預(yù)HK-2細(xì)胞24h后,HK-2細(xì)胞凋亡數(shù)量較Ctr組有所增加(P0.05),而CML+4-PBA組較CML組細(xì)胞凋亡減少(P0.05)；單用4-PBA干預(yù)HK-2細(xì)胞24 h后,與Ctr組比較,細(xì)胞凋亡不明顯(P0.05)。2.與Ctr組相比,CML組CE值顯著增加(53.33±11.55 μmol/L vs.116.67±32.15 μmol/L, P0.05); CML+4-PBA組與CML組相比CE值顯著降低(116.67±32.15 μmol/L vs.53.33±5.77, P0.05);與Ctr組相比,4-PBA組的CE改變不明顯(53.33 ±11.55 μmol/L vs.53.33±5.77 μmol/L, P0.05)。油紅O染色結(jié)果顯示有CML存在時,細(xì)胞內(nèi)的紅染脂滴顯著增多,而CML+4-PBA組的紅染脂滴明顯比CML組減少；4-PBA組的HK-2細(xì)胞內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)紅染脂滴。3. Real-time PCR和1Western blot結(jié)果顯示,CML組HMG-CoAR、LDLr、SREBP-2和SCAP的mRNA和蛋白表達明顯比Ctr組高(P0.05),而CML+4-PBA組HMG-CoAR、 LDLr、SREBP-2和SCAP的mRNA和蛋白表達明顯比CML組低(P0.05); 4-PBA組與Ctr組相比HMG-CoAR、LDLr、SREBP-2和SCAP的mRNA口蛋白表達沒有明顯改變(P0.05)。CML組GRP78和CHOP的mRNA和蛋白表達明顯比Ctr組高(P0.05),而CML+4-PBA組GRP78和CHOP的mRNA和蛋白表達明顯比CML組低(P0.05); 4-PBA組與Ctr組相比GRP78和CHOP的mRNA和蛋白表達沒有明顯改變(P0.05)。結(jié)論：1.腎小管上皮細(xì)胞泡沫化,SCAP-SREBP-2-HMG-CoAR/LDLr膽固醇負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路紊亂,這可能是由CML觸發(fā)腎小管上皮細(xì)胞ERS有關(guān)。2.而抑制ERS可以明顯改善CML引起的膽固醇負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路的紊亂,從而減少腎小管上皮細(xì)胞脂質(zhì)沉積�？偨Y(jié)：T2DM時,體內(nèi)增多的AGEs (CML)可能通過觸發(fā)腎小管上皮細(xì)胞ERS,造成SCAP和SREBP-2表達增加、SCAP功能紊亂,使更多的SREBP-2被運載到高爾基體,水解激活,從而上調(diào)HMG-CoAR和LDLr的表達,使腎小管上皮細(xì)胞合成和吸收膽固醇增多,腎臟脂質(zhì)沉積,最終損傷腎臟形態(tài)及功能,導(dǎo)致DN。而抑制T2DM時AGEs (CML)的合成或阻斷其作用通路能夠減少T2DM時腎臟脂質(zhì)沉積,改善腎臟形態(tài)及功能。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R587.2;R692.9

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本文編號：2019700