本文選題：糖尿病膀胱病 + 尿道��； 參考：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景：糖尿病膀胱病(diabetic cystopathy, DCP)在糖尿病人群中發(fā)生率在25%-85%之間,是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥之一。臨床表現(xiàn)為膀胱過度活動(dòng)、排尿困難等癥狀,輸尿管返流、腎積水,產(chǎn)生腎功損害能和尿路感染。尿路感染是糖尿病患者常見死亡原因�？梢娞悄虿“螂子绊懖∪苏Ｉ鐣�(huì)活動(dòng),危害病人生理及心理健康,嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量,甚至威脅生命。DCP的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,包括膀胱功能障礙和尿道功能障礙兩個(gè)方面,具體表現(xiàn)為膀胱逼尿肌損傷、尿道括約肌改變、神經(jīng)功能障礙以及氧化應(yīng)激損傷等方面。DCP的發(fā)生與血管、周圍神經(jīng)病變關(guān)系密切。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)研究發(fā)現(xiàn)主要在交感神經(jīng)中表達(dá),對(duì)維持周圍神經(jīng)正常功能有重要作用。既往國(guó)內(nèi)外研究均提示NGF可能在糖尿病膀胱病排尿障礙病變中起重要作用。ProNGF是NGF的前體,NGF/ProNGF通路在尿道功能障礙中是否發(fā)揮作用,仍然值得進(jìn)一步研究。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠尿道收縮壓基線升高,使用α1腎上腺素受體拮抗劑可以降低尿道收縮壓基線。糖尿病尿道中分子水平α1受體表達(dá)情況尚不清楚。DCP的發(fā)生除尿道功能障礙的影響外,膀胱功能障礙也至關(guān)重要。近期研究提示糖尿病膀胱功能障礙在很大程度上是由于膀胱逼尿肌神經(jīng)、受體發(fā)生改變。大麻素受體(cannabinoid receptors, CB receptors)是內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的重要組成部分,CB受體可以影響多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,包括抑制腺苷酸環(huán)化酶、抑制鈣通道、激活鉀通道、激活MAP激酶通道等。在心血管系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)、疼痛信號(hào)傳導(dǎo)、能量代謝以及神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等多個(gè)方面發(fā)揮重要作用。越來越多的證據(jù)表明大麻素受體可能在膀胱中存在并且在膀胱功能障礙中發(fā)揮重要作用,但在糖尿病膀胱分子水平變化尚不清楚。葡萄多酚(Grape Seed Proanthocyanidin Extracts, GSPE)是從葡萄子中提取的一種天然多酚類化合物。目前關(guān)于葡萄多酚的研究領(lǐng)域非常廣泛,已涉及心腦血管系統(tǒng)、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)等領(lǐng)域。研究證實(shí)葡萄多酚對(duì)于糖尿病外周神經(jīng)病變起重要保護(hù)作用,葡萄多酚干預(yù)后,糖尿病大鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳導(dǎo)速度明顯提高,并且伴隨著糖基化終末產(chǎn)物的減少,嚴(yán)重的節(jié)段性脫髓鞘改變減少,施萬細(xì)胞有所改善。葡萄多酚是否對(duì)糖尿病膀胱及尿道也有干預(yù)作用,目前缺乏相應(yīng)的研究。第一部分 α1受體和NGF/ProNGF通路改變?cè)谔悄虿∧虻拦δ苷系K中作用的研究研究目的：通過建立大鼠糖尿病模型,研究糖尿病大鼠尿道中α1腎上腺能受體表達(dá)變化和NGF/ProNGF通路的改變,探討糖尿病大鼠尿道功能障礙的機(jī)制。材料與方法：健康雌性SPF級(jí)Wistar大鼠,隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組兩組,STZ鏈脲佐菌素建立糖尿病模型。飼養(yǎng)八周后,對(duì)兩組大鼠進(jìn)行膀胱尿道同步測(cè)壓；應(yīng)用α1受體阻滯劑后再次檢測(cè)尿道壓力變化。使用ELISA、RT-qPCR以及Western blot等方法檢測(cè)兩組大鼠尿道中α1受體(α1A、a1D)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、ProNGF、P75受體、Sortilin表達(dá)情況。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠八周后平均空腹血糖為445.72±28.58mg/dL,對(duì)照組大鼠空腹血糖96.84±18.25mg/dL,顯著性升高(P0.001),確認(rèn)糖尿病大鼠模型建立。觀察到糖尿病大鼠多食多飲多尿體重減輕,膀胱尿道重量高于對(duì)照組大鼠。膀胱尿道同步測(cè)壓結(jié)果,糖尿病組膀胱收縮壓明顯低于正常對(duì)照組,尿道壓高于對(duì)照組,應(yīng)用坦索羅辛治療后,尿道壓力基線和尿道壓力最低值均降低。α1a和ald mRNA水平在糖尿病大鼠尿道中表達(dá)升高。糖尿病大鼠尿道中α1a和ald蛋白水平升高。NGF mRNA水平在糖尿病大鼠尿道中表達(dá)顯著性降低(P0.05)；NGF蛋白水平也觀察到在糖尿病大鼠尿道中表達(dá)顯著性降低(P0.05)。proNGF蛋白水平在糖尿病大鼠尿道中表達(dá)升高。P75NTR mRNA在糖尿病組中表達(dá)顯著性降低(P0.05)。P75NTR蛋白在糖尿病組中表達(dá)顯著性降低(P0.05),Sortilin表達(dá)沒有顯著性差異(P0.05)。結(jié)論：在糖尿病大鼠尿道α1受體表達(dá)較對(duì)照顯著增加,這可能是導(dǎo)致糖尿病鼠尿道壓力增加的直接原因。NGF在糖尿病尿道中表達(dá)下降,proNGF表達(dá)增加。NGF/ProNGF通路改變可能是導(dǎo)致糖尿病尿道功能障礙的發(fā)生的原因。推測(cè)在糖尿病大鼠NGF/proNGF信號(hào)通路的改變引起的交感神經(jīng)的損傷,從而上調(diào)尿道中α受體的表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病鼠尿道壓力增加。第二部分 糖尿病膀胱中大麻素受體的研究研究目的：研究糖尿病大鼠膀胱中大麻素受體1和大麻素受體2(CB1和CB2)的表達(dá)改變。探究大麻素受體激動(dòng)劑和抑制劑對(duì)于糖尿病大鼠膀胱平滑肌肌條收縮功能的影響。材料與方法：建立糖尿病大鼠模型,將八周糖尿病組大鼠和正常對(duì)照組處死,取膀胱和背根神經(jīng)節(jié)。用qRT-PCR和Western blot的方法分別從mRNA和蛋白水平檢測(cè)膀胱和背根神經(jīng)節(jié)中CB1和CB2的表達(dá)情況。用混合性的CB1/CB2激動(dòng)劑R(+)-WIN 55,212-2 (WIN)、選擇性CB1拮抗劑(AM251)以及CB2拮抗劑(AM630)分別處理糖尿病組和正常對(duì)照組大鼠膀胱平滑肌肌條。AM251和AM630預(yù)處理的膀胱肌條加用WIN后,觀察肌條收縮變化。結(jié)果：Western blot結(jié)果顯示大鼠膀胱組織中,糖尿病大鼠組中CB1和CB2蛋白水平較正常對(duì)照組顯著降低(P0.05)。背根神經(jīng)節(jié)中,糖尿病組CB1表達(dá)顯著降低(P0.05),CB2表達(dá)沒有顯著性差異。提示CB1在糖尿病大鼠膀胱中和背根神經(jīng)節(jié)中的表達(dá)都顯著性降低,CB2在膀胱中的表達(dá)顯著性降低,在背根神經(jīng)節(jié)表達(dá)無顯著性差異。qRT-PCR結(jié)果大鼠膀胱中,糖尿病大鼠組中CB1和CB2蛋白水平較正常對(duì)照組顯著降低(P0.001)。背根神經(jīng)節(jié)中,糖尿病組CB1表達(dá)顯著降低(P0.01),CB2沒有顯著性差異(P=0.22)。CB1在糖尿病大鼠膀胱中和背根神經(jīng)節(jié)中的表達(dá)都降低,CB2在膀胱中的表達(dá)降低,在背根神經(jīng)節(jié)表達(dá)沒有變化。膀胱離體逼尿肌肌條實(shí)驗(yàn)證實(shí)糖尿病膀胱逼尿肌肌條的收縮幅度和收縮頻率較正常膀胱逼尿肌肌條組顯著降低(P0.05)。WIN以濃度依賴的方式抑制對(duì)照組及糖尿病組膀胱肌條的收縮幅度。隨WIN濃度的增加膀胱逼尿肌肌條收縮的頻率增加。溶劑對(duì)各組膀胱逼尿肌收縮無影響。此外,WIN對(duì)收縮幅度的影響在糖尿病不顯著(P0.05)。WIN對(duì)膀胱離體逼尿肌收縮幅度的影響可以被AM251部分阻斷,AM630對(duì)其無明顯影響。結(jié)論：CB1和CB2在大鼠膀胱組織和背神經(jīng)根中的存在,CB1在糖尿病大鼠膀胱中和背根神經(jīng)節(jié)中的表達(dá)都顯著性降低,CB2在膀胱組織中的表達(dá)顯著性降低,在背根神經(jīng)節(jié)表達(dá)無顯著性差異,提示CB1和CB2在糖尿病膀胱病變中可能發(fā)揮一定作用。CB1、CB2表達(dá)改變可能導(dǎo)致膀胱傳入神經(jīng)的損傷,引起糖尿病膀胱功能障礙。第三部分 葡萄多酚對(duì)糖尿病膀胱尿道保護(hù)作用及分子機(jī)制的研究研究目的：探究葡萄多酚對(duì)糖尿病膀胱功能是否具有保護(hù)作用,并解析葡萄多酚(GSPE)的作用機(jī)制。材料與方法：30只雌性wistar大鼠隨機(jī)分為三組(對(duì)照組、STZ誘導(dǎo)8周糖尿病組、GSPE灌胃糖尿病組)；運(yùn)用膀胱尿道同步測(cè)壓的方法測(cè)定三組大鼠膀胱和尿道壓力；測(cè)定三組大鼠膀胱中SOD和GSH-Px活性以及MDA含量；檢測(cè)大鼠膀胱中Nrf2和HO-1蛋白水平的表達(dá)情況；制作大鼠膀胱切片, Tunel法測(cè)定膀胱組織中細(xì)胞凋亡情況,同時(shí)檢測(cè)凋亡相關(guān)蛋白Bc12和Bax蛋白水平的表達(dá)情況；檢測(cè)神經(jīng)生長(zhǎng)因子NGF以及proNGF在大鼠膀胱尿道的表達(dá)。結(jié)果：尿流動(dòng)力學(xué)檢查的結(jié)果顯示,GSPE治療組糖尿病大鼠膀胱最大收縮力較糖尿病組明顯好轉(zhuǎn)(P0.05)。大鼠膀胱HE染色結(jié)果顯示,糖尿病組大鼠膀胱粘膜結(jié)構(gòu)異常,炎細(xì)胞浸潤(rùn),固有膜充血明顯,同時(shí)逼尿肌肌束排列紊亂；GSPE治療后,大鼠膀胱粘膜炎癥減輕,逼尿肌排列整齊。糖尿病大鼠膀胱較正常對(duì)照組相比, GSH-PX、SOD活性顯著降低,MDA含量顯著升高(P0.05)；GSPE治療后糖尿病大鼠膀胱氧化應(yīng)激狀態(tài)明顯改善,GSH-PX,SOD活性顯著升高,MDA含量降低(P0.05)。免疫組織化學(xué)法以及Western blot結(jié)果都表明,GSPE治療后,糖尿病大鼠膀胱中Nrf2表達(dá)顯著升高,Nrf2下游分子HO-1的表達(dá)也增加(P0.05)。TUNEL細(xì)胞凋亡檢測(cè)結(jié)果顯示,糖尿病組大鼠膀胱細(xì)胞較正常對(duì)照組凋亡增多,GSPE治療后,可減少糖尿病大鼠膀胱中細(xì)胞凋亡水平(P0.05)。細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2在糖尿病組膀胱表達(dá)顯著降低,GSPE治療后表達(dá)升高；Bax在糖尿病組膀胱表達(dá)顯著升高,經(jīng)GSPE治療后表達(dá)降低。GSPE治療組大鼠膀胱和尿道中NGF表達(dá)量升高, proNGF表達(dá)降低(P0.05)。結(jié)論：GSPE可以顯著改善糖尿病膀胱收縮功能,這一作用可能是通過激活Nrf2通路,降低膀胱細(xì)胞凋亡,促進(jìn)NGF表達(dá),改善膀胱神經(jīng)功能實(shí)現(xiàn)的。同時(shí),葡萄多酚可以通過NGF/ProNGF通路改善糖尿病大鼠膀胱尿道功能。
[Abstract]:In recent years , it has been shown that the pathogenesis of diabetic bladder dysfunction is a common cause of death in diabetic patients . Objective : To study the effect of grape polyphenols on diabetic peripheral neuropathy ( DM ) , and to study the mechanism , material and methods of the changes of 偽1 - adrenergic receptor expression and NGF / ProNGF pathway in diabetic rats , and to investigate the mechanism , material and methods of the changes of 偽 - 1 receptor and NGF / ProNGF pathway in diabetic rats .
The results showed that the average fasting blood glucose of diabetic rats was 445.72 鹵 28.58mg / dL after eight weeks . The results showed that the average fasting blood glucose was 445.72 鹵 28.58mg / dL in the control group . The results showed that the average fasting blood glucose was 445.72 鹵 28.58mg / dL in the control group .
Results : In diabetic rats , there was no significant difference in the expression of CB1 and CB1 in the urinary bladder of diabetic rats ( P0.05 ) . The results showed that the expression of the receptor 1 in the urinary bladder and the normal control group were significantly decreased ( P0.05 ) .
The bladder and urethral pressure of three groups of rats were determined by the method of bladder urethral synchronous manometry ;
The activity of SOD and GSH - Px and the content of MDA in the bladder of three groups were measured .
The expression of Nrf2 and HO - 1 protein in bladder of rats was detected .
Cell apoptosis in bladder tissues was measured by Tunel method , and the expression of apoptosis - related protein Bcl - 2 and Bax protein was detected .
Results : The results showed that the maximal contraction force of bladder mucosa in diabetic rats was significantly better than that in diabetic group ( P0.05 ) .
Compared with the control group , the activity of GSH - PX and SOD decreased significantly ( P0.05 ) .
The results of TUNEL and Western blot showed that the expression of Nrf2 in the bladder of diabetic rats was significantly higher than that of normal control group ( P0.05 ) . The results of TUNEL showed that the expression of Bcl - 2 in bladder of diabetic rats was significantly lower than that in normal control group ( P0.05 ) .
Conclusion : GSPE can significantly improve the function of bladder contraction in diabetic rats . Conclusion : GSPE can significantly improve the function of bladder contraction in diabetic rats . Conclusion : GSPE can significantly improve the function of bladder contraction in diabetic rats . Conclusion : GSPE can improve the bladder function by activating Nrf2 pathway , decreasing bladder cell apoptosis , promoting NGF expression and improving bladder nerve function .
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R587.2;R694.5

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本文編號(hào)：2019108