本文選題：雷公藤紅素 + 多西紫杉醇�。� 參考：《哈爾濱工業(yè)大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)是在男性中發(fā)病率和死亡率都非常高的癌癥之一。雖然隨著檢測手段的更新以及治療方式的多樣化,但是大部分病人一旦發(fā)展出轉(zhuǎn)移瘤,進而轉(zhuǎn)變?yōu)镃RPC(Castration-resistant PCa),最終產(chǎn)生藥物抗性時,其生存期將大大降低。CRPC被認為與AR(Androgen Receptor)通路的再激活關(guān)系密切,AR通路的再激活是導(dǎo)致腫瘤存活的關(guān)鍵。AR剪切變異體AR-V7不需要雄激素激活轉(zhuǎn)運入核,能夠激活A(yù)R通路調(diào)控下游基因。因此,AR-V7已成為治療CRPC前列腺癌的腫瘤治療的研究熱點。多西紫杉醇作為治療CRPC的一線化療藥物,能夠通過抑制微管解聚進而抑制AR核轉(zhuǎn)入并激活細胞凋亡。然而CRPC最終會發(fā)展出藥物抗性,抗性來源可能是凋亡通路的改變以及AR-V7的表達。雷公藤紅素作為一種天然的蛋白酶體抑制劑,能夠通過誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制AR的表達進而抑制前列腺癌細胞系的生長。因此,本研究利用AR-V7陽性細胞系22Rv1作為模型,并將AR-V7陰性細胞系LNCa P作為對照,分析并解釋多西紫杉醇與雷公藤紅素對前列腺癌細胞的生長抑制作用差異以及其機理。本研究通過MTT實驗確證了22Rv1為多西紫杉醇抗性細胞系、LNCa P則為敏感細胞系,同時與雷公藤紅素聯(lián)合用藥后細胞存活率相似,聯(lián)合用藥計算顯示雷公藤紅素能夠恢復(fù)22Rv1對多西紫杉醇的敏感性,而LNCa P經(jīng)過藥物聯(lián)用處理后則表現(xiàn)出拮抗效果。凋亡實驗顯示,0.5 nmol/L的多西紫杉醇與0.8μmol/L的雷公藤紅素單獨用藥對AR-V7表達差異的兩株前列腺癌細胞誘導(dǎo)的凋亡結(jié)果無明顯差異,藥物聯(lián)用下22Rv1的凋亡率上升至50.62%,LNCa P則僅為32.6%。這說明了雷公藤紅素在AR-V7陽性細胞系中能恢復(fù)多西紫杉醇誘導(dǎo)凋亡的能力。同時Western Blot結(jié)果顯示,雷公藤紅素能夠恢復(fù)多西紫杉醇在多西紫杉醇抗性細胞系中的PARP切割,并且在多西紫杉醇處理下22Rv1細胞系較LNCa P細胞PARP切割表達量少,這說明了雷公藤紅素能夠通過恢復(fù)多西紫杉醇抗性細胞系內(nèi)已改變的凋亡通路產(chǎn)生增敏作用。q RT-PCR結(jié)果顯示,雷公藤紅素能夠從m RNA水平上抑制AR、AR-V7的表達,而多西紫杉醇不能夠影響其表達。這說明,雷公藤紅素能夠通過抑制AR、AR-V7表達抑制細胞內(nèi)的AR通路。綜上,本研究初步分析雷公藤紅素與多西紫杉醇對前列腺癌細胞生長抑制差異,闡明雷公藤紅素抑制AR-V7陽性細胞生長、藥物增敏的部分分子機制。
[Abstract]:Prostate Cancer is one of the cancers with high morbidity and mortality in men. Although most patients develop metastases and become resistant to CRPC-Castration-resistant PCA, when they develop a metastatic tumor and eventually develop drug resistance, as testing methods are updated and treatment options are diversified, Its survival time will be greatly reduced. CRPC is considered to be closely related to the reactivation of the ARAndrogen receptor) pathway. The key factor leading to tumor survival is that AR-V7 does not require androgen activation and transport into the nucleus, and can activate the downstream genes of AR pathway. Therefore, AR- V 7 has become the focus of cancer therapy for CRPC prostate cancer. Docetaxel, as a first-line chemotherapeutic agent for CRPC, can inhibit AR nuclear transfer and activate apoptosis by inhibiting microtubule depolymerization. However, CRPC may eventually develop drug resistance, which may be due to changes in apoptosis pathway and the expression of AR-V7. As a natural proteasome inhibitor, Tripterygium wilfordii can inhibit the expression of AR and inhibit the growth of prostate cancer cell line by inducing apoptosis. Therefore, using AR-V7 positive cell line 22Rv1 as model and AR-V7 negative cell line LNCa P as control, this study analyzed and explained the difference between docetaxel and tripterygium on the growth inhibition of prostate cancer cells and its mechanism. In this study, we confirmed that 22Rv1, a docetaxel resistant cell line, was a sensitive cell line by MTT assay, and the cell survival rate was similar to that of tripterine. The combined drug calculation showed that tripterine could restore the sensitivity of 22Rv1 to docetaxel, while LNCAP showed antagonistic effect after combined treatment. Apoptosis test showed that there was no significant difference in apoptosis induced by docetaxel (0.5 nmol / L) and tripterygium (0.8 渭 mol / L) alone in two prostate cancer cell lines with different expression of AR-V7, but the apoptosis rate of 22Rv1 increased to 50.62LNCa P only 32.6%. This suggests that tripterine can restore the ability of docetaxel to induce apoptosis in AR-V 7 positive cell line. At the same time, Western blot showed that Tripterygium wilfordii could restore the PARP cleavage of docetaxel resistant cell line, and the expression of PARP in 22Rv1 cell line treated with docetaxel was lower than that in LNCa P cell line. The results indicated that tripterine could increase the sensitivity by restoring the altered apoptotic pathway in docetaxel-resistant cell lines. The results of RT-PCR showed that tripterin could inhibit the expression of AR-V7 at the mRNA level. Docetaxel did not affect its expression. This suggests that tripterine can inhibit AR pathway by inhibiting AR-V 7 expression. In conclusion, this study preliminarily analyzed the difference between tripterine and docetaxel in inhibiting the growth of prostate cancer cells and elucidating the molecular mechanism of tripterine inhibiting the growth of AR-V7 positive cells and enhancing drug sensitivity.
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.25

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本文編號：1993974