本文選題：SOD2 + IGF-1R　； 參考：《山東大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：前列腺癌(prostate cancer, PCa)是男性常見的惡性腫瘤。隨著人口老齡化、飲食結(jié)構(gòu)、環(huán)境因素等改變,我國前列腺癌發(fā)病率,特別是晚期前列腺癌的發(fā)病率呈顯著上升趨勢。內(nèi)分泌治療是PCa的首選治療方案,但大多數(shù)患者在治療后一年左右復(fù)發(fā),演變?yōu)榧に仉y治性前列腺癌(Hormone-refractory prostate cancer, HRPC),常伴有骨轉(zhuǎn)移等,惡性程度高。目前以多烯紫杉醇為基礎(chǔ)的化療是治療HRPC的一線方案,能適當(dāng)提高患者的生存率。然而,化療后產(chǎn)生的毒副作用、多藥耐藥等問題同樣嚴(yán)重制約其治療效果。多烯紫杉醇作為廣譜抗腫瘤藥物,其耐藥機(jī)制已有研究：如多烯紫杉醇的作用靶點(diǎn)α-或β-微管蛋白高表達(dá)或作用位點(diǎn)突變；藥物外排蛋白P-glycoprotein (P-gp)、MRP1等高表達(dá)導(dǎo)致多烯紫杉醇在細(xì)胞內(nèi)的濃度減少；抗凋亡蛋白BCL2, XIAP, Survivin,以及Clusterin的高表達(dá)使藥物誘導(dǎo)凋亡的作用下降。此外,以炎癥因子如Interleukin (IL)-1β,IL6,和腫瘤壞死因子TNF-α等也參與細(xì)胞多藥耐藥、侵襲轉(zhuǎn)移等。然而,前列腺癌多藥耐藥細(xì)胞有其特殊之處,如P-gp不表達(dá),IL6表達(dá)升高等。同時(shí),單靶點(diǎn)藥物如用反義核酸抑BCL2或著用抗體封閉IL6并沒有取得理想的治療療效。因此,尋找與耐藥表型相關(guān)的關(guān)鍵分子／信號將對闡明前列腺癌耐藥機(jī)制、治療靶點(diǎn)具有重要意義。 課題組前期研究發(fā)現(xiàn),通過多烯紫杉醇誘導(dǎo)的前列腺癌多藥耐藥細(xì)胞,微管蛋白有所增加,炎癥因子IL6上調(diào)顯著,但P-gp無表達(dá)。為確定其耐藥機(jī)制,本研究利用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法,通過對激素非依賴PCa多藥耐藥細(xì)胞、敏感細(xì)胞進(jìn)行蛋白表達(dá)差異分析,確定了10個差異蛋白。通過初步的功能分析,發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞中超氧化物岐化酶(superoxide dismutase2, SOD2)高表達(dá)而且實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示耐藥細(xì)胞與敏感細(xì)胞相比處于還原狀態(tài)。受氧化還原狀態(tài)調(diào)控的蛋白如insulin-like growth factor1receptor(IGF-1R)、(B-cell CLL/lymphoma2)BCL2等表達(dá)升高。進(jìn)一步分析證實(shí),SOD2通過降低ROS而下調(diào)β-Aresstin1(ARRB1)的蛋白表達(dá),導(dǎo)致由ARRB1介導(dǎo)的IGF-1R降解受阻,進(jìn)而增加IGF-1R的蛋白水平。另外,耐藥細(xì)胞高表達(dá)的炎癥因子IL6通過上調(diào)STAT3增加]IGF-1R的mRNA水平,同時(shí)IL6也可上調(diào)SOD2的表達(dá)。因此,細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)(低水平的ROS)和炎癥因子(高表達(dá)的IL6)可分別從蛋白水平和轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)IGF-1R的表達(dá),高表達(dá)的IGF-1R通過上調(diào)BCL2和藥泵蛋白Multidrug resistance associated protein2(MRP2)介導(dǎo)細(xì)胞的藥物耐受。 第一部分蛋白質(zhì)組學(xué)篩選鑒定SOD2為前列腺癌細(xì)胞多烯紫杉醇耐藥相關(guān)蛋白 一、前列腺癌多藥耐藥株的構(gòu)建 前列腺癌PC3細(xì)胞為激素非依賴細(xì)胞株,抗凋亡能力較強(qiáng)、惡性程度高。我們以PC3細(xì)胞為模型、以多烯紫杉醇(Docetaxel, Doc)為誘導(dǎo)藥物,通過濃度遞增法誘導(dǎo)篩選耐藥細(xì)胞株,得到能夠在含終濃度為20nM多烯紫杉醇的培養(yǎng)基里穩(wěn)定生長的耐藥細(xì)胞株P(guān)C3/DoC。 PC3/Doc對多烯紫杉醇的半數(shù)致死濃度(IC50)提高38倍,并對拓?fù)洚悩?gòu)酶靶向藥物多柔比星產(chǎn)生交叉耐藥性,其耐藥倍數(shù)為8倍,對DNA損傷藥物順鉑的交叉耐藥性較弱(耐藥倍數(shù)為2倍),表明PC3/Doc具有多藥耐藥特性。 二、蛋白質(zhì)組學(xué)研究PC3細(xì)胞與耐藥PC3/Doc的差異蛋白及功能分析 1、熒光差異雙向電泳-質(zhì)譜技術(shù)分析PC3細(xì)胞與其耐藥細(xì)胞PC3/Doc的蛋白表達(dá)差異譜：通過對48個差異點(diǎn)分析,確定出10種差異表達(dá)蛋白,其中表達(dá)上調(diào)的5種蛋白為：超氧化物岐化酶2(SOD2)、熱休克蛋白90β1(HSP9OB1)、細(xì)胞增殖核抗原(PCNA)、蛋白二硫鍵異構(gòu)酶A3(PDIA3)、細(xì)胞色素b-cl復(fù)合物亞基1(QCR1)；表達(dá)下調(diào)的蛋白有：周質(zhì)素3(PLIN3)、 Ras特異性GTP結(jié)合蛋白(RANG)、II型角蛋白(k2C7)、核苷二磷酸激酶A (NDKA)、波形蛋白(VIME)。 2、差異蛋白的表達(dá)驗(yàn)證：我們通過蛋白免疫印跡技術(shù)對蛋白質(zhì)組學(xué)篩選得到的部分差異蛋白進(jìn)行表達(dá)水平的驗(yàn)證,結(jié)果表明SOD2、HSP90B1、PCNA、PDIA3在耐藥細(xì)胞中高表達(dá),NDKA、VIME在耐藥細(xì)胞中低表達(dá),與組學(xué)結(jié)果一致。另外,我們前期的Microarray數(shù)據(jù)表明,耐藥細(xì)胞中SOD2、HSP90、PDIA3在轉(zhuǎn)錄水平也同樣高表達(dá) 3、差異蛋白在耐藥細(xì)胞的功能分析：根據(jù)現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)條件,采用RNAi方法降低耐藥細(xì)胞中三種高表達(dá)的蛋白SOD2、HSP90B1、PDIA3,并分析表達(dá)下調(diào)后細(xì)胞對藥物的敏感性,結(jié)果顯示,下調(diào)SOD2表達(dá)可顯著增加細(xì)胞對藥物的敏感性。而在敏感細(xì)胞PC3中高表達(dá)SOD2,可顯著增加細(xì)胞對藥物的耐受。鑒于SOD2的表達(dá)和作用,我們確定SOD2可能在前列腺癌耐藥過程中具有重要作用,并進(jìn)一步分析其參與耐藥的作用機(jī)制。 第二部分SOD2通過調(diào)控IGF-1R表達(dá)參與前列腺癌細(xì)胞的多烯紫杉醇耐藥 一、耐藥細(xì)胞SOD2等抗氧化酶對細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的影響 1、耐藥細(xì)胞ROS水平降低：流式分析結(jié)果顯示,與敏感株P(guān)C3細(xì)胞相比,耐藥PC3/Doc細(xì)胞中ROS水平顯著降低,還原型GSH與氧化型谷胱甘肽GSSG的比率上升,表明耐藥細(xì)胞處于低氧狀態(tài)。 2、SOD2參與ROS水平的調(diào)節(jié)：流式分析結(jié)果顯示,降低耐藥細(xì)胞SOD2的表達(dá)會增加耐藥細(xì)胞的ROS水平,表明SOD2的高表達(dá)參與降低耐藥細(xì)胞氧化水平。定量PCR結(jié)果和Microarray數(shù)據(jù)表明,其它抗氧化酶或蛋白,如過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GSTP1)、硫氧還蛋白(TXN)在耐藥細(xì)胞中顯著上調(diào),而超氧歧化酶1(SOD1)、硫氧還蛋白過氧化物酶3(PRDX3)、nuclear factor erythroid2-like2(NFE2L2)略有升高。以上結(jié)果表明,耐藥細(xì)胞中ROS水平的降低是一系列抗氧化酶共同作用的結(jié)果,SOD2參與其中。 二、SOD2正調(diào)控IGF-1R的蛋白表達(dá),但對其轉(zhuǎn)錄水平?jīng)]有影響 1、氧化還原狀態(tài)調(diào)控基因表達(dá)：利用Microarray數(shù)據(jù)分析26多個受氧化還原狀態(tài)調(diào)控基因的變化,結(jié)合定量PCR驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)IGF-1R、CXCR4、BCL2在耐藥細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào)。蛋白印跡實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定IGF-1R和BCL2在耐藥細(xì)胞中高表達(dá)。 2、SOD2上調(diào)IGF-1R的蛋白表達(dá)：在耐藥PC3/Doc細(xì)胞中,通過siRNA靶向降低SOD2水平,IGF-1R蛋白水平降低,其mRNA水平并沒有變化。在PC3細(xì)胞中,過表達(dá)SOD2能明顯上調(diào)IGF-1R蛋白水平,但對IGF-1R的轉(zhuǎn)錄沒有明顯影響。 三、SOD2通過抑制IGF-1R的降解而穩(wěn)定其蛋白水平 1、耐藥細(xì)胞中IGF-1R的穩(wěn)定性增加：由于耐藥細(xì)胞中IGF-1R的蛋白水平顯著上調(diào),我們首先分析其蛋白的穩(wěn)定性。IGF-1R的泛素化降解途徑通常是由ARRB1和MDM2或者NEDD4和GRBI0介導(dǎo)的。定量PCR結(jié)果顯示,NEDD4和GRBI0的表達(dá)在敏感細(xì)胞和耐藥細(xì)胞中并無顯著差異,但ARRB1在耐藥細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低、MDM2顯著上調(diào)。蛋白免疫印跡結(jié)果顯示,耐藥細(xì)胞ARRB1的蛋白水平也明顯降低。ARRB1作為銜接蛋白將MDM2(E3)募集到]IGF-1R,對IGF-1R降解至關(guān)重要。在PC3細(xì)胞中干擾下調(diào)ARRB1后,IGF-1R表達(dá)顯著恢復(fù),表明PCa細(xì)胞中ARRB1介導(dǎo)IGF-1R的降解。 2、在耐藥細(xì)胞中敲低SOD2上調(diào)ARRB1的表達(dá),同時(shí)IGF-1R表達(dá)下調(diào)；在敏感細(xì)胞中過表達(dá)SOD2下調(diào)ARRB1的表達(dá),同時(shí)上調(diào)IGF-1R的表達(dá)。 3、SOD2介導(dǎo)的低水平ROS降低ARRB1的表達(dá)：在SOD2低表達(dá)、ROS水平相對較高的PC3細(xì)胞中加入抗氧化劑維生素C (VC)處理后,ARRB1的蛋白水平隨著作用時(shí)間的延長而逐漸減少,IGF-1R的多泛素化程度降低；而SOD2高表達(dá)、ROS水平較低的耐藥細(xì)胞經(jīng)H2O2刺激后,顯著增加ARRB1的蛋白水平和IGF-1R蛋白的多泛素化。 4、ARRB1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控：通過軟件預(yù)測和基因芯片相結(jié)合的方法,預(yù)鋇ARRB1啟動子中含有轉(zhuǎn)錄因子FOXP1、FOXA1和YYI的結(jié)合位點(diǎn),而這些轉(zhuǎn)錄因子在芯片數(shù)據(jù)中表達(dá)降低。熒光色素酶活性分析結(jié)果顯示,我們利用構(gòu)建的質(zhì)粒,共轉(zhuǎn)染ARRB1啟動子和FOXP1的表達(dá)質(zhì)粒在PC3、PC3/Doc細(xì)胞中都能增強(qiáng)ARRB1啟動子的活性,表明FOXP1可促進(jìn)ARRB1的轉(zhuǎn)錄活性。 5、動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證ROS水平影響IGF-1R蛋白穩(wěn)定性：將ROS水平較高的PC3細(xì)胞裸鼠成瘤后,尾靜脈注射VC溶液。結(jié)果顯示,VC處理組的小鼠瘤重和瘤體積都有所增加,而且細(xì)胞增殖markerKi67陽性率增加。免疫組化和蛋白印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,VC顯著下調(diào)ARRB1的蛋白表達(dá)、增力IGF-1R的表達(dá)水平,與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)一致。 四、炎癥因子IL6刺激IGF-1R的轉(zhuǎn)錄表達(dá)同時(shí)通過SOD2和ARRB1抑制IGF-1R的降解 1、耐藥細(xì)胞中IL6高表達(dá)：Microarray數(shù)據(jù)提示我們耐藥細(xì)胞中IL6的表達(dá)顯著增高,ELISA結(jié)果進(jìn)一步證實(shí),與PC3細(xì)胞相比,IL6在耐藥細(xì)胞PC3/doc中表達(dá)顯著上調(diào)。 2、IL6通過SOD2調(diào)控IGF-1R:在耐藥細(xì)胞中,封閉IL6、抑制IL6信號可降低SOD2的表達(dá),而ARRB1蛋白表達(dá)增加、IGF-1R蛋白表達(dá)上調(diào)。 3、IL6通過STAT3在轉(zhuǎn)錄水平增加IGF-1R的表達(dá)：實(shí)時(shí)定量PCR結(jié)果顯示,在耐藥細(xì)胞中封閉IL6信號下調(diào)IGF-1R的mRNA表達(dá)。蛋白印跡結(jié)果顯示,耐藥細(xì)胞中STAT3、phospho-STAT3表達(dá)均顯著上調(diào),而抑制IL6信號后導(dǎo)致STAT3、IGF-1R的表達(dá)均顯著下調(diào),表明IL6可調(diào)節(jié)STAT3的表達(dá)。定量PCR結(jié)果顯示,通過siRNA下調(diào)STAT3的表達(dá),可顯著降低IGF-1R的mRNA水平,為了進(jìn)一步確定STAT3在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)IGF-1R的表達(dá),我們在PC3細(xì)胞中共表達(dá)STAT3表達(dá)載體和IGF-1R的啟動子,雙熒光報(bào)告基因檢測結(jié)果顯示,過表達(dá)STAT3顯著增強(qiáng)IGF-1R啟動子活性。 第三部分IGF-1R參與前列腺癌細(xì)胞多烯紫杉醇耐藥的機(jī)制研究 一、耐藥細(xì)胞中高表達(dá)的IGF-1R激活其介導(dǎo)的信號通路參與細(xì)胞耐藥 1、耐藥細(xì)胞IGF-1R信號持續(xù)活化：Microarray芯片數(shù)據(jù)顯示,與PC3細(xì)胞相比,耐藥細(xì)胞PC3/Doc細(xì)胞中IGF-1R的配體如IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ都無變化。然而,耐藥細(xì)胞中高表達(dá)的IGF-1R呈持續(xù)活化狀態(tài),磷酸化的IGF-1R (Tyr980/1131/1135/1136)的表達(dá)均升高,并使下游靶基因如phosphor-Akt, phosphor-Shc的活化。 2、IGF-1R參與細(xì)胞耐藥：在耐藥細(xì)胞中,我們利用RNAi下調(diào)IGF-1R, MTT結(jié)果顯示,細(xì)胞對多烯紫杉醇的敏感度明顯增加。 二、IGF-1R通過下游信號通路調(diào)控BCL2和MRP2參與細(xì)胞耐藥 1、BCL2和MRP2在耐藥細(xì)胞中高表達(dá)：有文獻(xiàn)報(bào)道耐藥相關(guān)基因MRP2和BCL2受IGF-1R調(diào)控,蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)表明MRP2和BCL2在PC3/Doc細(xì)胞中高表達(dá)。 2、IGF-1R通過信號通路調(diào)控MRP2和BCL2的表達(dá)：目前IGF-1R行使功能通過兩種方式：一是通過下游信號通路,二是從細(xì)胞膜移位至細(xì)胞核,起轉(zhuǎn)錄因子或輔助因子的作用。免疫熒光和蛋白免疫印跡結(jié)果顯示,IGF-1R在耐藥細(xì)胞中并無明顯入核。我們將IGF-1R蛋白中1025、1100、1120三個位點(diǎn)賴氨酸突變突變?yōu)榫彼?導(dǎo)致該位點(diǎn)不能進(jìn)行Sumo化修飾而無法入核,得到的突變型表達(dá)載體pcDNA3.1-IGF-1R-M。在PC3細(xì)胞中,分別轉(zhuǎn)染pcDNA3.1-IGF-1R-WT(野生型)和pcDNA3.1-IGF-1R-M,IGF-1R表達(dá)顯著上調(diào),MRP2和BCL2表達(dá)也上調(diào)。但野生型IGF-1R和突變型的IGF-1R對MRP2和BCL2的表達(dá)無明顯差別,這表明,IGF-1R調(diào)控MRP2和BCL2不是通過入核起作用的,而是通過下游信號通路來實(shí)現(xiàn)的。 3、其它耐藥相關(guān)蛋白的作用：P-gP或MRP2和CYP蛋白被認(rèn)為是多烯紫杉醇藥物代謝的關(guān)鍵分子。MRP2受IGF-1R調(diào)控,CYP蛋白是否受IGF-1R調(diào)控還沒有報(bào)道。芯片數(shù)據(jù)和定量PCR結(jié)果顯示,CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43在耐藥細(xì)胞中的表達(dá)均有不同程度地上升。然而,敲低IGF-1R的表達(dá)對CYPs的表達(dá)并無顯著影響,表明CYPs可能參與前列腺癌的多藥耐藥,但可能不是通過IGF-1R信號發(fā)揮作用。 第四部分結(jié)論及創(chuàng)新點(diǎn) 一、結(jié)論 1、通過DIGE/MOF/MS蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)SOD2在前列腺癌多藥耐藥細(xì)胞中高表達(dá),并且參與多烯紫杉醇耐藥。 2、SOD2通過下調(diào)ROS、降低IGF-1R降解關(guān)鍵蛋白β-arrestin1(ARRB1)表達(dá),從而抑制IGF-1R降解,導(dǎo)致耐藥細(xì)胞中IGF-1R高表達(dá),但SOD2對IGF-1R的mRNA水平無明顯影響。 3、耐藥細(xì)胞中高表達(dá)的IL6通過調(diào)控STAT3.在轉(zhuǎn)錄水平促進(jìn)IGF-1R的表達(dá)；同時(shí),IL6通過正調(diào)控SOD2,后者通過降低ROS下調(diào)ARRB1的表達(dá),進(jìn)而增加IGF-1R蛋白的穩(wěn)定性。 4.IGF-1R在耐藥細(xì)胞中高表達(dá)并持續(xù)活化,通過上調(diào)BCL2和MRP2參與細(xì)胞的抗凋亡及藥物耐受多藥耐藥。 二、創(chuàng)新點(diǎn)與不足之處 1.首次報(bào)道SOD2在前列腺癌細(xì)胞耐藥細(xì)胞中高表達(dá),并參與其耐藥：SOD2能夠通過調(diào)控ROS和ARRB1增加IGF-1R蛋白穩(wěn)定性、降低其蛋白降解而發(fā)揮作用。但SOD2介導(dǎo)的細(xì)胞耐藥是否還存在其它機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。 2.首次報(bào)道IL6可通過轉(zhuǎn)錄因子STAT3在轉(zhuǎn)錄上調(diào)IGF-1R的表達(dá)。同時(shí),IL6也可上調(diào)SOD2的表達(dá),后者通過ROS顯著增加IGF-1R的蛋白水平。但其它轉(zhuǎn)錄因子對IGF-1R表達(dá)的影響、以及IL6如何調(diào)控SOD2的還需進(jìn)一步研究。 3.首次報(bào)道ARRB1在前列腺癌耐藥細(xì)胞中低表達(dá),并負(fù)調(diào)控前列腺癌細(xì)胞多藥耐藥；首次發(fā)現(xiàn)ROS正調(diào)控ARRB1表達(dá),而IL6負(fù)調(diào)控ARRB1的表達(dá)。但ROS.IL6對ARRB1表達(dá)調(diào)控機(jī)制、以及低水平的ARRB1如何參與耐藥過程尚需研究。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R737.25

【共引文獻(xiàn)】

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2 劉倩;慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-6、FKN與肺功能相關(guān)性研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2011年

3 樸圣君;多西紫杉醇共聚物膠束治療裸鼠前列腺癌的研究[D];延邊大學(xué);2011年

4 潘夢菲;東北紅豆杉枝葉提取物（HH03）的抗腫瘤作用及機(jī)制研究[D];上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;2005年

5 孫怡;原花青素體外對前列腺癌PC-3細(xì)胞作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京師范大學(xué);2006年

6 林麗艷;IL-6對肥大細(xì)胞蛋白酶激活受體表達(dá)和細(xì)胞因子分泌的影響[D];汕頭大學(xué);2008年

7 徐凱;冬凌草甲素對雄激素非依賴性前列腺癌裸鼠移植瘤的抑制作用及其機(jī)制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2008年

8 李東;侵襲性垂體腺瘤中smac、XIAP和caspase-3的表達(dá)[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

9 王美麗;絨山羊CRISP2和PDIA3相互結(jié)合的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2013年

10 曹永晉;吉西他濱對人乳腺癌MCF-7細(xì)胞株CN-Ⅱ，，APE／Ref-1mRNA和蛋白表達(dá)的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2013年

本文編號：1923971