本文選題：肥胖 + 肥胖相關性腎病　； 參考：《吉林大學》2016年博士論文

【摘要】：肥胖癥是一種在世界范圍內(nèi)的常見慢性代謝性疾病,已經(jīng)成為世界主要的健康問題之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織在2014年的調(diào)查報告,目前世界肥胖人口與20世紀80年代相比已經(jīng)成倍增長,達到了總人口的13%,即超過6億肥胖人群。肥胖的發(fā)病與人群的經(jīng)濟狀態(tài)密切相關,在經(jīng)濟發(fā)達的地區(qū)肥胖的發(fā)病率較高。在美國約有33%的成年和17%的未成年肥胖人群。然而隨著近年來我國人民生活水平的提高,肥胖癥在我國的發(fā)病率也急劇升高。在沿海等經(jīng)濟發(fā)達地區(qū),肥胖人群總數(shù)甚至達到了當?shù)厝丝诘?0-40%。肥胖癥常伴隨全身炎癥水平增加,胰島素抵抗和血脂紊亂等癥狀,并能導致糖尿病、心血管疾病、中風以及某些類型的腫瘤。肥胖癥是一個獨立的導致腎臟損害的危險因素。嚴重的肥胖會導致腎臟血流增多以及腎小球濾過率增加,并增加尿蛋白的排出。繼發(fā)于肥胖癥的腎臟損害稱為肥胖相關性腎病。典型的肥胖相關性腎病表現(xiàn)為蛋白尿,病情漸進性發(fā)展,最終導致腎功能喪失。因近年來肥胖癥的發(fā)病率日益增高,肥胖相關性腎病也逐漸受到重視。然而肥胖相關性腎病的具體發(fā)病機制目前仍未完全明確,故治療方法主要是糾正肥胖等原發(fā)性病因。鋅是人體所必需的微量元素之一,在生長發(fā)育過程中有許多重要的功能。鋅與大腦及智力發(fā)育密切相關,也是維持淋巴細胞的功能的必需元素。缺鋅會出現(xiàn)生長遲緩、發(fā)育障礙以及免疫力減低,并且會導致食欲不振、皮膚粗糙、創(chuàng)口愈合慢以及男性生殖能力下降等多種疾病。鋅元素是“鋅指蛋白”等許多蛋白的金屬核心,對維持蛋白構象和功能具有重要的意義。鋅也是多種轉(zhuǎn)錄因子的激活因子,具有非常重要的生物學功能。鋅也是維持維持胰島素蛋白結構的必需元素。多種研究表明,鋅具有抗炎、抗氧化應激、增強胰島素敏感性等生物學功能。在肥胖、糖尿病及老年等病理或生理狀態(tài)下鋅缺乏普遍存在。研究顯示在肥胖及糖尿病狀態(tài)下,不論是在動物模型還是人群中,在給予補鋅處理后結果顯示炎癥及氧化應激水平降低,胰島素敏感性升高,證明補鋅是有益處的。然而關于鋅元素在肥胖相關性腎病個體中的作用的研究目前還未見報道。為了明確鋅在肥胖相關性腎病中的作用并探明其機制,我們建立了不同因素導致的肥胖小鼠模型,并給予不同鋅含量的飼料處理動物。我們首先選用C57BL/6J小鼠飼喂以高脂飲食來建立飲食導致的肥胖模型,同時在食物中加入三種不同含量的鋅元素來模擬鋅缺乏、正常鋅以及補充鋅狀態(tài),并觀察肥胖及不同鋅攝入量對腎臟的的作用。我們發(fā)現(xiàn),高脂飲食飼喂的小鼠表現(xiàn)出體重增加、血脂及胰島素異常等典型的肥胖征狀,同時伴有蛋白尿、腎臟增大等典型的肥胖相關性腎損害的表現(xiàn)。肥胖導致的腎臟損害在鋅缺乏狀態(tài)下表現(xiàn)更為嚴重,而補充鋅治療可以在早期防止病變,延緩病變的進展。同時我們發(fā)現(xiàn)高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠表現(xiàn)出了明顯的腎臟炎癥反應,體現(xiàn)為顯著上調(diào)的P38 MAPK與NF-κB等炎癥相關信號通路以及顯著增加的TNF-α、IL-6等炎癥因子。為了進一步探明鋅對相關通路的影響,我們給予P38MAPK通路抑制劑SB203580處理后,小鼠腎臟中的P38 MAPK通路及其下游的炎癥反應被顯著抑制,肥胖導致的腎臟損傷明顯減輕。通過體外實驗我們觀察到在給予脂肪酸處理后腎臟固有細胞P38 MAPK通路上調(diào)并出現(xiàn)了明顯的炎癥反應,缺鋅進一步促進P38 MAPK通路上調(diào),加重炎癥。而在給予SB203580和補鋅處理后P38MAPK通路被抑制,下游的炎癥反應也明顯減輕。在長期模型中,我們進一步發(fā)現(xiàn)了鋅與鋅指蛋白A20的關系,即在缺鋅條件下,A20蛋白的表達受到抑制,間接地降低了對NF-κB通路的抑制作用,闡明了鋅對NF-κB通路的作用機制。另外,我們選用B6.BKS(D)-Leprdb/J轉(zhuǎn)基因肥胖小鼠建立基因因素導致的肥胖模型,并給予不同含量鋅元素的飲食處理。結果顯示該基因型小鼠腎損害較高脂飲食喂養(yǎng)導致的肥胖小鼠表現(xiàn)更為嚴重,并出現(xiàn)了明顯的腎臟纖維化表現(xiàn),而缺鋅顯著加重上述損害表現(xiàn)。綜上,我們首次建立了不同因素導致肥胖及肥胖相關性腎病的動物模型并給予不同攝入量的鋅處理。我們得出結論:鋅在肥胖相關性腎病的發(fā)生及進展過程起重要作用,其機制是通過抑制P38 MAPK、NF-κB等相關炎癥通路來抑制腎臟炎性反應,起到保護作用。本研究提示炎癥反應是肥胖相關性腎病病理生理過程中的重要因素,其中P38 MAPK和NF-κB通路是介導炎癥反應的信號通路。缺鋅可促進P38MAPK和NF-κB通路的表達,加重炎癥反應。補鋅在早期可抑制P38 MAPK通路,延緩肥胖導致的腎臟損傷的發(fā)生。本研究也為鋅補充治療的臨床應用提供了理論支持。
[Abstract]:Obesity is a common chronic metabolic disease in the world , which has become one of the major health problems in the world . In recent years , the incidence of obesity has been increasing in China . In order to further explore the effects of P38 MAPK and NF - 魏B in the pathogenesis of obesity - related renal disease , the mechanism of this study was to investigate the effect of zinc on the expression of P38 MAPK and NF - 魏B pathway .

【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R692;R589.2

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本文編號：1893467