本文選題：晝夜節(jié)律 + 生物鐘　； 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：研究背景近二十年來(lái),有大量的研究指出男性生殖健康正受到損害,情況不容樂(lè)觀。人類(lèi)的精液質(zhì)量下降可能正在成為地區(qū)性乃至全球性的的問(wèn)題。與之相應(yīng)的是不孕不育的發(fā)生率居高不下,其原因當(dāng)中男性因素占一半左右。因此,探明導(dǎo)致人類(lèi)精液質(zhì)量下降的相關(guān)因素,將有助于相關(guān)預(yù)防和治療措施的提出和制定,對(duì)維護(hù)人類(lèi)生殖健康具有重要意義。大量證據(jù)表明,晝夜節(jié)律系統(tǒng)對(duì)男(雄)性生殖功能具有重要的調(diào)控作用,而睡眠行為可對(duì)晝夜節(jié)律系統(tǒng)的運(yùn)轉(zhuǎn)造成影響。但是,關(guān)于睡眠行為是否能夠通過(guò)晝夜節(jié)律系統(tǒng)造成男性生殖損害,目前的證據(jù)還相當(dāng)有限。既往研究中存在的主要問(wèn)題包括:睡眠行為的量化測(cè)量存在困難;缺乏合適的結(jié)局指標(biāo);只關(guān)注睡眠與生殖結(jié)局的關(guān)系,沒(méi)有深入闡述晝夜節(jié)律系統(tǒng)在其中的作用等等。針對(duì)上述問(wèn)題,本研究擬通過(guò)人群流行病學(xué)研究和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究,分析睡眠行為與精液參數(shù)的關(guān)系,以及晝夜節(jié)律特性對(duì)兩者關(guān)系的影響。研究方法本研究基于我們前期建立的“重慶市大學(xué)生男性生殖健康調(diào)查研究”(Male Reproductive Health in Chongqing College Students,MARHCS)隊(duì)列,采用專(zhuān)門(mén)工具(慕尼黑睡眠時(shí)型問(wèn)卷)測(cè)量睡眠行為和睡眠時(shí)型(反映個(gè)體晝夜節(jié)律特性的指標(biāo))。從睡眠時(shí)點(diǎn)和睡眠時(shí)長(zhǎng)兩個(gè)維度分析睡眠行為與男性精液參數(shù)的關(guān)聯(lián),并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討,在不同睡眠時(shí)型的男性之間,這種關(guān)聯(lián)是否存在差異。此外,還對(duì)不同時(shí)點(diǎn)的精液參數(shù)的差異及其與睡眠時(shí)型的關(guān)系進(jìn)行分析,以進(jìn)一步證實(shí)晝夜節(jié)律系統(tǒng)與人類(lèi)精液參數(shù)的關(guān)系。為增強(qiáng)研究結(jié)果的可靠程度,利用另外兩個(gè)不同人群的數(shù)據(jù)以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究對(duì)前述分析結(jié)果進(jìn)行比較和驗(yàn)證。一、“重慶市大學(xué)生男性生殖健康調(diào)查研究”(Male Reproductive Health in Chongqing College Students,MARHCS)人群2013年在重慶市大學(xué)城地區(qū)招募成年男性在讀大學(xué)生796人,采用復(fù)合問(wèn)卷收集測(cè)量研究對(duì)象的社會(huì)-心理-行為因素信息。其中,采用《慕尼黑睡眠時(shí)型問(wèn)卷》收集研究對(duì)象的睡眠行為信息,用以估算其睡眠時(shí)點(diǎn)、睡眠時(shí)長(zhǎng)以及睡眠時(shí)型。調(diào)查的其他信息包括年齡、禁欲天數(shù)、吸煙、飲酒、飲茶、喝咖啡及喝可樂(lè)情況等。根據(jù)《who人類(lèi)精液檢驗(yàn)與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》(第五版)等操作標(biāo)準(zhǔn)采集研究對(duì)象精液標(biāo)本。記錄射精時(shí)點(diǎn),并進(jìn)行精液體積、精子濃度、精子總數(shù)、精子前向運(yùn)動(dòng)、精子總活力以及精子dna斷裂指數(shù)的檢測(cè)。采集外周血標(biāo)本用于血清性激素(卵泡刺激素、黃體生成素、雌激素、孕激素、睪酮以及泌乳素)水平的檢測(cè)。測(cè)量研究對(duì)象的身高體重用以計(jì)算體質(zhì)指數(shù)。于2014年和2015年的相同季節(jié)各進(jìn)行一次隨訪,隨訪率分別為82.4%(656人)和71.4%(568人)。該人群數(shù)據(jù)用于睡眠行為(時(shí)點(diǎn)、時(shí)長(zhǎng))與精液參數(shù)的關(guān)聯(lián)分析、睡眠行為與睡眠時(shí)型對(duì)精液參數(shù)的交互作用分析、精液參數(shù)與射精時(shí)點(diǎn)的關(guān)聯(lián)分析(精液參數(shù)晝夜節(jié)律分析)。此外還分析了睡眠行為與血清性激素水平之間的關(guān)聯(lián)。二、重慶市“六區(qū)縣研究”人群2007年在三峽庫(kù)區(qū)重慶段選取具有代表性的六個(gè)區(qū)縣,招募當(dāng)?shù)爻Ｗ〕赡昴行?346人。采用自制調(diào)查問(wèn)卷測(cè)量研究對(duì)象的社會(huì)-心理-行為因素信息,其中包括對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)和工作類(lèi)型(常白班、常夜班、倒班等)的調(diào)查。其他調(diào)查信息包括年齡、禁欲天數(shù)、吸煙、飲酒、飲茶及喝咖啡情況等。根據(jù)《who人類(lèi)精液及精子-宮頸粘液相互作用實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)手冊(cè)》第四版等操作標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范采集研究對(duì)象精液標(biāo)本。進(jìn)行精液體積、精子濃度、精子總數(shù)、精子前向運(yùn)動(dòng)、精子總活力等指標(biāo)的檢測(cè)。測(cè)量研究對(duì)象的身高體重用以計(jì)算體質(zhì)指數(shù)。該人群用于工作類(lèi)型與精液參數(shù)的關(guān)聯(lián)分析(間接反映睡眠時(shí)點(diǎn)與精液參數(shù)關(guān)聯(lián))、睡眠時(shí)長(zhǎng)與精液參數(shù)的關(guān)聯(lián)分析。三、湖北省精子庫(kù)精液捐贈(zèng)者人群該人群包括2010年至2015年間湖北省人類(lèi)精子庫(kù)篩選的精液捐贈(zèng)者8122人,記錄了年齡和禁欲天數(shù)。根據(jù)《who人類(lèi)精液檢驗(yàn)與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》等操作標(biāo)準(zhǔn),在不同日期采集精液標(biāo)本共16845份。記錄射精時(shí)點(diǎn),并進(jìn)行精液體積、精子濃度、精子總數(shù)、精子前向運(yùn)動(dòng)、精子總活力等指標(biāo)的檢測(cè)。該人群用于精液參數(shù)與射精時(shí)點(diǎn)的關(guān)聯(lián)分析。四、小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究采用環(huán)境光照控制系統(tǒng)人工控制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的睡眠行為。制造12h光照-12h黑暗的實(shí)驗(yàn)環(huán)境,令兩組c57bl/6雄性小鼠(8周齡,每組7只)在其中進(jìn)行為期2周的環(huán)境適應(yīng)。之后對(duì)照組的光照條件繼續(xù)保持;實(shí)驗(yàn)組開(kāi)始反復(fù)顛倒光照-黑暗時(shí)點(diǎn),誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物睡眠行為產(chǎn)生變化:每6天為一周期,采取與前一階段相反的光照安排,連續(xù)進(jìn)行3個(gè)周期。之后比較兩組動(dòng)物睪丸重量、附睪重量以及精液參數(shù)(精子濃度、精子前向運(yùn)動(dòng)、精子總活力)等指標(biāo)。該實(shí)驗(yàn)用于分析睡眠時(shí)點(diǎn)變化對(duì)精液參數(shù)的影響。研究結(jié)果一、睡眠時(shí)點(diǎn)與精液參數(shù)的關(guān)聯(lián)分析(1)在marhcs人群中,單因素分析結(jié)果顯示睡眠中點(diǎn)與男性精液體積和精子總數(shù)存在負(fù)相關(guān)(p=0.032和0.009),但校正年齡、禁欲天數(shù)、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、飲酒、飲茶、喝可樂(lè)及喝咖啡情況后,睡眠中點(diǎn)與兩精液參數(shù)的關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析工作日(指有課時(shí))和休息日睡眠中點(diǎn)的差距與精液參數(shù)的關(guān)聯(lián),單因素分析時(shí)發(fā)現(xiàn)其與精子總數(shù)之間呈負(fù)相關(guān)(p=0.029),但在校正上述潛在混雜因素后,其結(jié)果亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未發(fā)現(xiàn)睡眠中點(diǎn)或其差距與性激素水平存在關(guān)聯(lián)。(2)利用六區(qū)縣人群數(shù)據(jù)對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行間接驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn):常夜班者的精液參數(shù)與常白班者無(wú)差異;單因素分析時(shí),倒班者的精液體積和精子總數(shù)低于常白班者(p=0.025和0.034),但多因素分析時(shí)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:干預(yù)組小鼠的睪丸重量、附睪重量與對(duì)照組無(wú)差別,但精子濃度(1.6×106/mlvs.2.6×106/ml,p=0.035)、精子前向運(yùn)動(dòng)(5.6%vs.9.4%,p=0.047)及精子總活力(17.4%vs.28.3%,p=0.029)均低于對(duì)照組。二、睡眠時(shí)長(zhǎng)與精液參數(shù)的關(guān)聯(lián)分析(1)在marhcs人群中,全天睡眠時(shí)長(zhǎng)與精液體積和精子總數(shù)之間呈現(xiàn)倒u型關(guān)系,睡眠時(shí)間過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)均與兩精液參數(shù)呈負(fù)相關(guān)。校正年齡、禁欲天數(shù)等潛在混雜因素后,睡眠時(shí)長(zhǎng)與兩精液參數(shù)的關(guān)聯(lián)仍存在。與每天睡眠7.0-7.5h者相比,每天睡眠9.0h者的精液體積降低21.5%(95%置信區(qū)間9.2%,32.2%),精子總數(shù)降低39.4%(23.3%,52.1%);每天睡眠≤6.5小時(shí)者預(yù)計(jì)精液體積減少4.6%(-10.5%,22.3%),精子總數(shù)減少25.7%(-1.2%,60.1%)。分析2013年與2014年之間研究對(duì)象睡眠時(shí)長(zhǎng)和精液參數(shù)的變化規(guī)律,發(fā)現(xiàn)2013年時(shí)全天睡眠時(shí)長(zhǎng)≤7.0小時(shí)/天者(中位數(shù)6.7),其睡眠時(shí)長(zhǎng)在2014年時(shí)增加到7.3小時(shí)/天;而2013年時(shí)睡眠時(shí)長(zhǎng)7.5小時(shí)/天者(中位數(shù)8.2),隨訪時(shí)減少到8.0小時(shí)/天;與此同時(shí),整體研究對(duì)象的精液體積和精子總數(shù)有所增加(p=0.002和0.025),而其他精液參數(shù)則無(wú)變化。綜合兩年數(shù)據(jù)分析,結(jié)果顯示:與7.0-7.5h/天的睡眠相比,睡眠時(shí)長(zhǎng)每增加或減少1小時(shí)/天,精液體積下降5.7%(9.2%;p=0.002),精子總數(shù)下降9.3%(2.2%,16.1%;p=0.011)。未發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)長(zhǎng)與性激素水平存在關(guān)聯(lián)。(2)利用六區(qū)縣人群數(shù)據(jù)對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)與精液參數(shù)的關(guān)聯(lián)進(jìn)行驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)有關(guān)聯(lián)的精液參數(shù)(精液體積、精子總數(shù))以及關(guān)聯(lián)的形式(倒u型)均與marhcs研究相似。(3)在marhcs人群中,根據(jù)睡眠時(shí)型將研究對(duì)象分為早起型、中間型、晚起型三組,分別在各組中重新分析睡眠時(shí)長(zhǎng)與精液參數(shù)的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示,一方面,三組研究對(duì)象中睡眠時(shí)長(zhǎng)均與上述兩精液參數(shù)呈現(xiàn)倒u型關(guān)系趨勢(shì);另一方面,倒u型關(guān)系的頂點(diǎn)位置(即出現(xiàn)精液參數(shù)峰值的睡眠時(shí)長(zhǎng))有所不同:在早起型、中間型、晚起型中分別為6.5-7.0小時(shí)/天、7.0-7.5小時(shí)/天和8.0-8.5小時(shí)/天。三、人類(lèi)精液參數(shù)的節(jié)律分析(1)分別分析marhcs人群和精子庫(kù)人群數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)兩人群中精子活動(dòng)力指標(biāo)(前向運(yùn)動(dòng)、總活力)在下午均呈現(xiàn)倒u型變化過(guò)程。marhcs人群中自14:00-開(kāi)始升高(前向運(yùn)動(dòng)p=0.007,總活力p=0.011),于18:00-達(dá)到峰值,繼而降低,直至20:00以后(前向運(yùn)動(dòng)p=0.017,總活力p=0.009)。以前向運(yùn)動(dòng)60%為合格標(biāo)準(zhǔn),則在18:00-前后,時(shí)間每提前/推后一個(gè)小時(shí),前向運(yùn)動(dòng)達(dá)標(biāo)概率降低14%(4%,22%)。精子庫(kù)人群中自12:00-開(kāi)始升高(前向運(yùn)動(dòng)p=0.001,總活力p=0.001),于14:00-達(dá)到峰值,繼而降低直至17:00以后(前向運(yùn)動(dòng)p=0.001,總活力p0.001)。在14:00-前后,時(shí)間每提前/推后一個(gè)小時(shí),前向運(yùn)動(dòng)達(dá)標(biāo)概率降低9%(3%,14%)。(2)在此基礎(chǔ)上,分別分析marhcs人群中不同睡眠時(shí)型者的前向運(yùn)動(dòng)變化情況。結(jié)果顯示,不同睡眠時(shí)型者前向運(yùn)動(dòng)均呈現(xiàn)倒u型變化過(guò)程(p=0.003、0.016和0.035)且持續(xù)時(shí)長(zhǎng)類(lèi)似,但開(kāi)始時(shí)間和峰值時(shí)間各不相同:早起型于14:00-開(kāi)始至20:00以后,峰值在18:00-;中間型于9:00-開(kāi)始至15:00-,峰值在11:00-;晚起型于13:00-開(kāi)始至19:00-,峰值在16:00-。各組的峰值從11:00-到18:00-,涵蓋了前述分析中marhcs人群(整體)以及精子庫(kù)人群的峰值時(shí)間。(3)進(jìn)一步分析各項(xiàng)精液參數(shù)在不同時(shí)點(diǎn)的分布是否呈現(xiàn)晝夜節(jié)律:以經(jīng)典的24h周期余弦曲線作為模型,檢驗(yàn)各精液參數(shù)的分布是否符合此模型。雖然在marhcs人群中發(fā)觀察到精液體積(p=0.035)和精子總數(shù)(p=0.057)可能符合此種分布,但未在marhcs與精子庫(kù)兩人群中得出一致的、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。討論總結(jié)上述研究結(jié)果,主要發(fā)現(xiàn)(1)睡眠時(shí)長(zhǎng)而非睡眠時(shí)點(diǎn)與精液參數(shù)存在關(guān)聯(lián)。特別是全天睡眠時(shí)長(zhǎng)與精液體積和精子總數(shù)之間呈現(xiàn)倒u型關(guān)系,睡眠時(shí)間過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)均與兩精液參數(shù)呈負(fù)相關(guān)。且睡眠時(shí)長(zhǎng)與睡眠時(shí)型之間存在交互作用,在睡眠時(shí)型不同的研究對(duì)象當(dāng)中,“最有利”的睡眠時(shí)長(zhǎng)亦有所不同。(2)精子活動(dòng)力指標(biāo)(前向運(yùn)動(dòng)和總活力)在特定時(shí)點(diǎn)范圍內(nèi)存在波動(dòng),隨時(shí)間推移呈現(xiàn)倒U型變化過(guò)程。雖然這種變化不能以代表晝夜節(jié)律的24h周期余弦曲線來(lái)解釋,但仍發(fā)現(xiàn)其與晝夜節(jié)律特性有一定關(guān)系:不同睡眠時(shí)型的研究對(duì)象中,波動(dòng)發(fā)生的起始時(shí)間及峰值時(shí)間有所差別。雖然在模式生物中已經(jīng)觀察到精子釋放等過(guò)程存在晝夜節(jié)律,但人類(lèi)精液參數(shù)隨時(shí)點(diǎn)的變化卻較少被關(guān)注。僅有的兩項(xiàng)研究只粗略地把射精時(shí)點(diǎn)劃分為上午/下午或日間/夜間進(jìn)行比較,得出的結(jié)果也不一致。我們的研究結(jié)果中,通過(guò)在兩個(gè)不同人群內(nèi)對(duì)具體射精時(shí)點(diǎn)的深入分析,發(fā)現(xiàn)精液參數(shù)依睡眠時(shí)型的不同而呈現(xiàn)各異的波動(dòng)情況,提示人類(lèi)精液的性狀仍然受到晝夜節(jié)律系統(tǒng)的部分調(diào)控和/或影響,為“生物鐘調(diào)控男性生殖功能”提供了新的證據(jù)。研究中并沒(méi)有觀察到精液參數(shù)呈現(xiàn)24h周期的晝夜節(jié)律,而是以射精時(shí)點(diǎn)與睡眠時(shí)型的交互作用這種特殊形式顯示,這可能與人類(lèi)生精周期長(zhǎng)度超過(guò)24h(約90天)有關(guān),也有助于解釋為什么之前其他研究人類(lèi)精液晝夜節(jié)律的報(bào)道彼此之間不能達(dá)成一致。該結(jié)果也可能有助于提高育齡男性配偶的受孕概率以及幫助精子庫(kù)采集合格精液標(biāo)本。在睡眠行為與男性生殖表型的關(guān)系研究方面,雖然既往有若干關(guān)于睡眠時(shí)長(zhǎng)與性激素的報(bào)道以及倒班工作與不育關(guān)聯(lián)的報(bào)道,但尚未見(jiàn)到直接分析睡眠時(shí)長(zhǎng)或睡眠時(shí)點(diǎn)與男性精液質(zhì)量關(guān)聯(lián)的研究。我們?cè)诜治鏊咝袨榕c精液參數(shù)的關(guān)聯(lián)時(shí),不但觀察到睡眠時(shí)長(zhǎng)與精液體積和精子總數(shù)之間呈倒U型關(guān)聯(lián),而且發(fā)現(xiàn)其可能受到睡眠時(shí)型的影響,這提示睡眠行為可能通過(guò)晝夜節(jié)律系統(tǒng)對(duì)精液質(zhì)量造成影響,與研究假設(shè)基本一致。鑒于現(xiàn)代社會(huì)中由于工作、生活方式越來(lái)越多樣化,睡眠時(shí)長(zhǎng)過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短的現(xiàn)狀越來(lái)越頻繁,其對(duì)男性生殖功能的潛在影響值得高度關(guān)注。以上結(jié)果從多個(gè)角度提示,晝夜節(jié)律系統(tǒng)參與了男性精液質(zhì)量的調(diào)控過(guò)程,而睡眠行為可能通過(guò)晝夜節(jié)律系統(tǒng)影響精液質(zhì)量。本研究結(jié)果有助于促進(jìn)對(duì)睡眠行為及晝夜節(jié)律系統(tǒng)與男性生殖表型之間關(guān)聯(lián)的理解,可能為維護(hù)和提高男性生殖健康水平提供重要的理論依據(jù)。上述研究結(jié)果有必要通過(guò)未來(lái)的進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R698.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1844683