發(fā)布時間：2018-05-01 22:15

  本文選題：腎細(xì)胞癌 + 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體　； 參考：《吉林大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：腎細(xì)胞癌是常見的腎臟腫瘤，占腎臟腫瘤的第三位，其發(fā)病率逐年增高，且有易發(fā)于老年，男性較女性更為常見。腎細(xì)胞癌治療主要依賴手術(shù)及腹腔鏡等手段，故大多數(shù)患者常被術(shù)后并發(fā)癥以及放化療的副作用所困擾，大大降低了生活質(zhì)量。因此尋找特異的治療靶點及治療手段十分重要。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosisfactor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）做為TNF家族成員，能夠誘導(dǎo)腎細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞凋亡。本研究的目的在于通過miRNA反應(yīng)元件MRE，調(diào)控TRAIL在癌癥細(xì)胞組織與正常細(xì)胞組織中的表達(dá)，從而選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，對正常組織器官不產(chǎn)生細(xì)胞毒性。具體研究如下： 1實驗路線 1.1miR-138, miR-199在腎癌細(xì)胞系、組織中與正常細(xì)胞系、組織中的表達(dá)。 1.1.1HK-2人正常腎上皮細(xì)胞系，ACHN和786-O細(xì)胞系和L-02人正常肝細(xì)胞培養(yǎng)。 1.1.2通過實時定量PCR比較RCC細(xì)胞系和正常細(xì)胞系miR-138和miR-199表達(dá)水平的差異。 1.1.3收集患者的腎癌和正常腎組織新鮮組織。 1.1.4通過實時定量PCR檢測比較腎細(xì)胞癌組織和正常腎組織中miR-138，miR-199表達(dá)水平的差異。 1.2在miR-138，miR-199的MRE的控制下，RCC細(xì)胞外源基因的表達(dá)。 1.2.1通過將這些的MRE的兩個拷貝到熒光素酶的載體編碼區(qū)的下游部位，產(chǎn)生psiCheck2-3MREs。 1.2.2psiCheck2和psiCheck2-3MREs的轉(zhuǎn)染HK-2，L-02，ACHN和786-O細(xì)胞，48小時后確定用雙熒光素酶報告系統(tǒng)確定其熒光素酶活性。 1.3TRAIL在RCC細(xì)胞內(nèi)的腺病毒載體下miR-138，miR-199的MRE的調(diào)節(jié)介導(dǎo)的表達(dá)。 1.3.1將miR-138，miR-199的MRE的兩個拷貝放入開放閱讀框后面的生成AD-TRAIL-3MREs。 1.3.2免疫印跡比較Ad-TRAIL，AD-TRAIL-3MREs與Ad-EGFP轉(zhuǎn)染后，在L-02和ACHN上TRAIL表達(dá)的差異。 1.3.3實時定量PCR比較Ad-TRAIL，AD-TRAIL-3MREs與Ad-EGFP轉(zhuǎn)染后，在L-02肝細(xì)胞和ACHN上TRAIL表達(dá)的差異。 1.4miR-138, miR-199在細(xì)胞內(nèi)調(diào)控腺病毒載體，進(jìn)而影響TRAIL在RCC細(xì)胞中的表達(dá)。 1.4.1通過免疫印跡和實時定量PCR比較轉(zhuǎn)染miR-138，miR-199和抑制劑L-02之間TRAIL表達(dá)水平差異。 1.4.2通過免疫印跡和實時定量PCR比較轉(zhuǎn)染miR-138，miR-199和抑制劑ACHN之間TRAIL表達(dá)水平差異。 1.5western blot和G0/G1細(xì)胞比值檢測比較由Ad-TRAIL-3MREs誘導(dǎo)ACHN細(xì)胞和L-02細(xì)胞的凋亡。 1.6MTT檢測在各種重組腺病毒感染下，各種RCC細(xì)胞和正常細(xì)胞的活性。 1.7在各種重組腺病毒感染下，檢測動物體內(nèi)ACHN誘發(fā)的RCC腫瘤生長情況，在RCC腫瘤組織中TRAIL和凋亡轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的表達(dá) 1.8調(diào)查TRAIL誘導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性。 1.8.1從無腫瘤但給予PBS和重組腺病毒小鼠身上獲取血液和血清。 1.8.2ELISA檢測血ALT水平 1.8.3western blot檢測給予重組腺病毒后肝組織TRAIL和凋亡轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的表達(dá)。 2結(jié)果 2.1評價RCC和正常細(xì)胞miR-138，miR-199的表達(dá)水平。與正常對照組比較，RCC組織和RCC細(xì)胞系中，miR-138，miR-199被認(rèn)為是低表達(dá)。在正常腎細(xì)胞HEK-293和肝細(xì)胞L-02中，miR-138，miR-199過表達(dá)。 2.2miR-138，，miR-199的MRE限制正常細(xì)胞內(nèi)外源基因的表達(dá)。 與psiCheck2轉(zhuǎn)染組相比，轉(zhuǎn)染psiCheck2-3MREs組的HEK-293和L-02細(xì)胞的熒光素酶表達(dá)水平被大大地抑制。然而，轉(zhuǎn)染psiCheck2和psiCheck2-3MREs RCC細(xì)胞系之間的熒光素酶活性沒有顯著差異。 2.3L-02和ACHN細(xì)胞轉(zhuǎn)染Ad-TRAIL, Ad-TRAIL-3MREs和Ad-EGFP后，檢測TRAIL蛋白的表達(dá)。 AD-TRAIL轉(zhuǎn)染的L-02和ACHN細(xì)胞表達(dá)的TRAIL能力沒有差別。與此相反，在Ad-TRAIL-3MREs感染的L-02細(xì)胞，TRAIL的表達(dá)被大大地抑制，但在ACHN細(xì)胞TRAIL表達(dá)則無影響。 qPCR實驗進(jìn)一步證實，TRAIL的mRNA可以在Ad-TRAIL和Ad-TRAIL-3MREs感染的ACHN細(xì)胞以及Ad-TRAIL感染L-02細(xì)胞很容易地檢測到。但在轉(zhuǎn)染Ad-TRAIL-3MREs正常肝細(xì)胞無TRAIL mRNA表達(dá)。 2.4由于miR-138，miR-199在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)， Ad-TRAIL-3MREs轉(zhuǎn)染的RCC細(xì)胞系中選擇性表達(dá)TRAIL。 免疫印跡和qPCR實驗表明，轉(zhuǎn)染miR-138，miR-199抑制劑L-02細(xì)胞部分恢復(fù)TRAIL的表達(dá)。由于轉(zhuǎn)染了miRNA相似物，增加了miR-138，miR-199的水平，ACHN腎癌細(xì)胞表達(dá)TRAIL適度降低。 2.5MRE調(diào)控腺病毒載體選擇性表達(dá)TRAIL導(dǎo)致腎癌細(xì)胞的選擇性凋亡。 在Ad-TRAIL感染L-02細(xì)胞和Ad-TRAIL或Ad-TRAIL-3MREs轉(zhuǎn)染ACHN細(xì)胞上裂解的Caspase3和PARP蛋白的高表達(dá)。Ad-TRAIL-3MREs轉(zhuǎn)染的L-02轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞Caspase3和PARP沒有改變。 Ad-TRAIL感染L-02細(xì)胞和用Ad-TRAIL或Ad-TRAIL-3MREs轉(zhuǎn)染的ACHN細(xì)胞中sub-G0/G1細(xì)胞的比值增加。然而，Ad-TRAIL-3MREs轉(zhuǎn)染的L-02細(xì)胞sub-G0/G1的比例是相當(dāng)?shù)偷摹?2.6Ad-TRAIL-3MREs能夠誘導(dǎo)RCC細(xì)胞的細(xì)胞毒性而不損傷正常細(xì)胞。 這些數(shù)據(jù)表明，AD-TRAIL在降低癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的生存沒有任何歧視。與此相反，AD-TRAIL-3MREs在誘導(dǎo)RCC細(xì)胞毒性時有一個高選擇性。 2.7在體內(nèi)生長的RCC可以通過AD-TRAIL-3MREs治療來抑制。 用Ad-TRAIL和Ad-TRAIL-3MREs治療的小鼠中，極大地抑制ACHN異種移植的腫瘤。TRAIL表達(dá)的免疫印跡分析表明，注射Ad-TRAIL和Ad-TRAIL-3MREs腫瘤之間TRAIL的表達(dá)無顯著差異。另外，在兩組腫瘤中檢測出caspase3和PARP的裂解。 2.8Ad-TRAIL-3RMEs能夠保護(hù)肝臟避免TRAIL誘導(dǎo)的凋亡。 用Ad-TRAIL治療的小鼠ALT水平顯著提高。與用Ad-EGFP和PBS對照相比，用Ad-TRAIL-3MREs治療的小鼠血清ALT水平?jīng)]有發(fā)生變化。此外，TRAIL與細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的免疫印跡分析表明，AD-TRAIL激活肝組織凋亡途徑，而AD-TRAIL-3MREs沒有影響肝細(xì)胞的狀態(tài)。 3結(jié)論 3.1在RCC細(xì)胞和組織與正常的人相比較miR-138，miR-199的水平降低。 3.2miR-138，miR-199的MRE可以有效地抑制在正常細(xì)胞外源基因的表達(dá)。 3.3miR-138，miR-199的MRE可以用于限制在RCC細(xì)胞腺病毒介導(dǎo)的TRAIL的表達(dá)。 3.4miR-138，miR-199的水平控制腺病毒載體介導(dǎo)的TRAIL選擇性表達(dá)。 3.5TRAIL選擇性表達(dá)能夠誘導(dǎo)RCC特異性凋亡。 3.6MRE調(diào)節(jié)的腺病毒是對正常細(xì)胞無細(xì)胞毒性的，有針對性的抗腫瘤劑。 3.7Ad-TRAIL-3MREs能夠經(jīng)由TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡抑制的RCC腫瘤在小鼠中的生長。 3.8MRE調(diào)控TRAIL表達(dá)避免了TRAIL誘導(dǎo)的肝毒性。
[Abstract]:Tumor necrosis factor - related apoptosis - inducing ligand ( TRAIL ) is a member of TNF family .

1 Test Route

1.1 Expression of miR - 138 , miR - 199 in renal cancer cell lines , tissues , and normal cell lines , tissues .

1.1 . 1HK - 2 human normal renal epithelial cell lines , ACHN and 786 - O cell lines and L - 02 human normal hepatocytes culture .

1.1 . 2 Compare the differences in expression levels of miR - 138 and miR - 199 in RCC cell lines and normal cell lines by real - time quantitative PCR .

1.1 . 3 Collect patient renal cancer and normal kidney tissue fresh tissue .

1.1 . 4 Comparison of miR - 138 , miR - 199 expression levels in renal cell carcinoma tissues and normal kidney tissues was detected by real - time quantitative PCR .

1.2 Under the control of miR - 138 and miR - 199 , the expression of the foreign gene of the RCC cell is expressed .

1.2 . 1 psiCheck2 - 3Mashed is generated by copying the two copies of the MREs to the downstream portion of the vector encoding region of the luciferase .

1.2 . 2psiCheck2 and psiCheck2 - 3Mbytes transfected HK - 2 , L - 02 , ACHN and 786 - O cells , and after 48 hours , the luciferase activity was determined using a dual luciferase reporter system .

1 . Regulation - mediated expression of miR - 138 , miR - 199 in an adenovirus vector in an RCC cell .

1.3 . 1 Two copies of miR - 138 , miR - 199 were placed into an open reading frame to generate AD - TRAIL - 3Masked .

1.3 . 2 The difference of TRAIL expression on L - 02 and ACHN after Ad - TRAIL , AD - TRAIL - 3MRNA and Ad - EGFP were compared with Western blot .

1.3 . 3 The difference of TRAIL expression between Ad - TRAIL , AD - TRAIL - 3MRNA and Ad - EGFP was compared between Ad - TRAIL , AD - TRAIL - 3MRNA and Ad - EGFP by real - time quantitative PCR .

1.4miR - 138 , miR - 199 regulates the adenovirus vector in the cell , thereby influencing the expression of TRAIL in the RCC cell .

1.4 . 1 The level difference of TRAIL expression between miR - 138 , miR - 199 and inhibitor L - 02 was compared by Western blot and real - time quantitative PCR .

1.4 . 2 The level difference of TRAIL expression between miR - 138 , miR - 199 and inhibitor ACHN was compared by Western blot and real - time quantitative PCR .

1 . The apoptosis of ACHN cells and L - 02 cells was induced by Ad - TRAIL - 3MRNA compared with the ratio of 1 . 5western blot and G0 / G1 cell .

1 . The activity of various RCC cells and normal cells was detected by MTT assay in various recombinant adenovirus .

1.7 In the presence of various recombinant adenovirus , the growth of ACHN - induced RCC tumors in animals was detected , and the expression of TRAIL and apoptotic signal transduction pathways in RCC tumor tissues was detected .

1.8 Investigation of TRAIL - induced hepatocyte toxicity .

1.8 . 1 Blood and serum were obtained from tumor - free but administered PBS and recombinant adenovirus mice .

1.8 . 2ELISA Test Serum ALT Level

1.8 . 3Western blot was used to detect the expression of TRAIL and apoptotic signal transduction pathways after recombinant adenovirus .

2 Results

2.1 The expression level of miR - 138 and miR - 199 in RCC and normal cells was evaluated . Compared with the normal control group , miR - 138 and miR - 199 were considered to be low expression in RCC tissues and RCC cell lines .

2.2miR - 138 and miR - 199 can inhibit the expression of endogenous and external genes in normal cells .

The luciferase expression levels of HEK - 293 and L - 02 cells transfected with psiCheck2 - 3MRNA group were significantly inhibited compared to psiCheck2 transfection group . However , luciferase activity between transfected psiCheck2 and psiCheck2 - 3Mashed RCC cell lines was not significantly different .

2.3L - 02 and ACHN cells transfected Ad - TRAIL , Ad - TRAIL - 3MRNA and Ad - EGFP to detect the expression of TRAIL protein .

In contrast , TRAIL expression was significantly inhibited in Ad - TRAIL - 3MRNA - infected L - 02 cells , but no effect on TRAIL expression in the ACHN cells . The qPCR assay further demonstrated that TRAIL mRNA was readily detectable in the ACHN cells infected with Ad - TRAIL and Ad - TRAIL - 3MRNA and Ad - TRAIL - infected L - 02 cells . However , there was no TRAIL mRNA expression in the transfected Ad - TRAIL - 3MRNA normal hepatocytes .

2.4 As a result of miR - 138 , miR - 199 selectively expresses TRAIL in an RCC cell line transfected with Ad - TRAIL - 3Mashed in intracellular regulation .

Western blot and qPCR experiments showed that miR - 138 , miR - 199 inhibitor L - 02 cell partially recovered the expression of TRAIL . The level of miR - 138 , miR - 199 was increased due to the transfection of miRNA similarities , and the expression of TRAIL in ACHN kidney cancer cells was moderately reduced .

2 . The selective expression of TRAIL in the adenovirus vector induced by 2.5 MREs results in the selective apoptosis of renal cancer cells .

high expression of caspase3 and parp proteins cleaved with Ad - TRAIL - infected L - 02 cells and Ad - TRAIL or Ad - TRAIL - 3Mrna transfected ACHN cells . Ad - TRAIL - 3 Mashed L - 02 transduced cells caspase3 and parp were not altered .

Ad - TRAIL - infected L - 02 cells and the ratio of sub - G0 / G1 cells in ACHN cells transfected with Ad - TRAIL or Ad - TRAIL - 3Mashed increased . However , the ratio of Ad - TRAIL - 3 Mashed L - 02 cells sub - G0 / G1 was rather low .

2.6Ad - TRAIL - 3MRNA can induce cytotoxicity of RCC cells without damaging normal cells .

These data suggest that AD - TRAIL does not discriminate against the survival of cancer cells and normal cells . In contrast , AD - TRAIL - 3Methical has a high selectivity in inducing the toxicity of RCC cells .

2.7 RCC that is grown in vivo may be inhibited by AD - TRAIL - 3 Malone therapy .

Western blot analysis of TRAIL expression in mice treated with Ad - TRAIL and Ad - TRAIL - 3Masks showed no significant difference in the expression of TRAIL between Ad - TRAIL and Ad - TRAIL - 3Mashed tumors . In addition , cleavage of caspase3 and parp was detected in both groups of tumors .

2.8Ad - TRAIL - 3RRA can protect the liver from TRAIL - induced apoptosis .

The ALT level of mice treated with Ad - TRAIL was significantly improved . Compared with control with Ad - EGFP and PBS , the serum ALT level of mice treated with Ad - TRAIL - 3Malone did not change . In addition , Western blot analysis of TRAIL and apoptosis - related protein showed that AD - TRAIL activated the pathway of apoptosis , while AD - TRAIL - 3Malone did not affect the status of hepatocytes .

3 Conclusion

3.1 miR - 138 , miR - 199 levels were reduced in RCC cells and tissues compared to normal human phases .

3.2miR - 138 and miR - 199 can effectively inhibit the expression of exogenous gene in normal cells .

3.3miR - 138 , the MREs of miR - 199 can be used to limit the expression of TRAIL in RCC cell adenovirus .

3.4miR - 138 , miR - 199 levels control the selective expression of TRAIL - mediated TRAIL .

3.5TRAIL selective expression can induce RCC - specific apoptosis .

3.6 The adenovirus - regulated adenovirus is non - cytotoxic to normal cells and targeted anti - tumor agents .

3.7Ad - TRAIL - 3MRNA was able to grow in mice via TRAIL - induced apoptosis - inhibiting RCC tumors .

3 . The expression of TRAIL in regulation of TRAIL avoids TRAIL - induced liver toxicity .

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R737.11

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10 白紀(jì)民;HPPCn調(diào)控HIF-2a促進(jìn)腎癌細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移的作用和機制[D];濟南大學(xué);2013年

本文編號：1831241