本文選題：局灶節(jié)段性腎小球硬化 + 糖皮質(zhì)激素��； 參考：《南京大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids,GC)是廣泛應(yīng)用于治療腎小球腎炎的一種常見激素類藥物,其緩解免疫疾病的機(jī)制尚不明確。通過一系列的研究驗(yàn)證,我們發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素在治療局灶節(jié)段性腎小球硬化(Focal Segmental Glomerulosclerosis,FSGS)的過程中通過刺激骨髓來源的免疫抑制細(xì)胞(Myeloid derived suppressor cell,MDSC)發(fā)揮作用。我們根據(jù)臨床樣本檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn),相比于健康正常人群,在FSGS 患者外周血中出現(xiàn) CD11b~+HLA-DR-CD14CD15~+ 和 CD11b~+ HLA-DR-CD14~+CD33~+細(xì)胞的累積。其中,對(duì)糖皮質(zhì)激素易感的患者,在使用糖皮質(zhì)激素治療后,患者體內(nèi) CD11b~+HLA-DR-CD14-CD15~+ 和 CD11b~+HLA-DR-CD14~+CD33~+細(xì)胞出現(xiàn)更大程度累積;而對(duì)糖皮質(zhì)激素不敏感的患者,經(jīng)激素治療后體內(nèi)卻并未檢測(cè)到這種細(xì)胞的進(jìn)一步累積。此外,我們通過動(dòng)物疾病模型構(gòu)建,發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞在腎臟損傷的小鼠外周血、脾、骨髓中也出現(xiàn)類似的累積現(xiàn)象,同時(shí)我們還觀察到阿霉素腎損傷誘導(dǎo)的MDSC可以抑制T細(xì)胞的增殖并上調(diào)細(xì)胞因子水平。當(dāng)我們給腎損傷小鼠施用地塞米松后,小鼠組織損傷情況緩解,外周血、脾、骨髓中的MDSC水平在損傷的基礎(chǔ)上進(jìn)一步升高,說明CD11b~+HLA-DR-CD14-CD15~+和CD11b~+HLA-DR-CD14~+CD33~+細(xì)胞很可能參與抵御阿霉素誘導(dǎo)的小鼠初期腎損傷,且地塞米松對(duì)損傷的緩解作用也可能與MDSC存在某種聯(lián)系。為了確認(rèn)這一點(diǎn),我們通過體外轉(zhuǎn)導(dǎo)MDSC至小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)MDSC可以在微環(huán)境的作用下遷移至脾臟,從而發(fā)揮T細(xì)胞抑制作用。然而我們發(fā)現(xiàn)進(jìn)行MDSC敲除后,阿霉素誘導(dǎo)的小鼠腎組織損傷程度加深,體內(nèi)炎癥水平上調(diào)。隨后,我們對(duì)活體小鼠進(jìn)行了 MDSC敲除,發(fā)現(xiàn)地塞米松無法在MDSC敲除的基礎(chǔ)上緩解阿霉素誘導(dǎo)的腎損傷。以上結(jié)果表明,糖皮質(zhì)激素治療小鼠FSGS過程中通過刺激MDSC活性而發(fā)揮作用,患者血液中的MDSC水平也許可以作為判斷糖皮質(zhì)激素治療效果的預(yù)測(cè)信號(hào)。
[Abstract]:Glucocorticoid glucocorticoid (GCC) is a common hormone used in the treatment of glomerulonephritis. Through a series of studies, we found that glucocorticoid plays an important role in the treatment of focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGSs) by stimulating bone marrow-derived immunosuppressive cells (Myeloid derived suppressor cell line MDSCs) in the treatment of focal segmental glomerulosclerosis. We found that CD11b ~ HLA-DR-CD14 CD15 ~ and CD11b~ HLA-DR-CD14 ~ CD33 ~ accumulated in peripheral blood of FSGS patients compared with healthy controls. After glucocorticoid therapy, CD11bHLA-DR-CD14-CD15 ~ and CD11b~ HLA-DR-CD14 ~ CD33~ cells in patients with high risk of glucocorticoids accumulated to a greater extent, while those insensitive to glucocorticoids showed a greater accumulation. No further accumulation of such cells was detected in the body after hormone therapy. In addition, we found a similar accumulation of these cells in the peripheral blood, spleen and bone marrow of mice with kidney injury. We also observed that MDSC induced by adriamycin induced renal injury could inhibit T cell proliferation and up-regulate cytokine level. When we administered dexamethasone to mice with kidney injury, the tissue damage was alleviated, and the levels of MDSC in peripheral blood, spleen and bone marrow increased further on the basis of injury. These results suggest that CD11b~ HLA-DR-CD14-CD15 ~ and CD11b~ HLA-DR-CD14 ~ CD33~ cells may be involved in resisting the initial renal injury induced by doxorubicin in mice, and that the protective effect of dexamethasone on the damage may be related to MDSC. In order to confirm this, we transduced MDSC into mice in vitro and found that MDSC could migrate to the spleen under the action of microenvironment, thus exerting the inhibitory effect of T cells. However, we found that after MDSC knockout, adriamycin-induced renal tissue injury in mice was increased and inflammation level was upregulated. Then we performed MDSC knockout in live mice and found that dexamethasone could not alleviate the renal injury induced by doxorubicin on the basis of MDSC knockout. These results suggest that glucocorticoid may play a role in the treatment of FSGS by stimulating the activity of MDSC, and the level of MDSC in the blood of the patients may be used as a predictive signal to judge the effect of glucocorticoid therapy.
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R692

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本文編號(hào)：1819775