本文選題：黃芪　切入點(diǎn)：當(dāng)歸　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2014年碩士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景 急性腎功能衰竭(ARF)是一種較常見(jiàn)的臨床重、危、急癥,出血、嚴(yán)重的創(chuàng)傷、休克、腎移植等都能導(dǎo)致急性腎衰。盡管重癥監(jiān)護(hù)和血液凈化技術(shù)的應(yīng)用能改善急性腎衰的預(yù)后,但在急危重病人中急性腎衰的死亡率仍然比較高。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C明使用多巴胺、心房鈉尿肽、胰島素生長(zhǎng)因子和內(nèi)皮細(xì)胞受體拮抗劑是有效的,但臨床使用缺乏有效性。因此我們急需研究和尋求更實(shí)用和及時(shí)的治療方法。 急性腎損傷的重要病理生理機(jī)制是多方面的,近十余年來(lái)ARF發(fā)病機(jī)理的研究進(jìn)展主要是缺血再灌注腎損傷學(xué)說(shuō)、細(xì)胞代謝障礙腎損傷學(xué)說(shuō)及腎血流動(dòng)力變化學(xué)說(shuō)。其中缺血再灌注損傷是急性腎損傷(AKI)共同的發(fā)病機(jī)制,缺血后灌注不足導(dǎo)致缺氧,缺血缺氧時(shí)間較長(zhǎng)或氧分壓較低時(shí),超出了腎臟的低氧耐受能力,腎就會(huì)出現(xiàn)低氧損害性變化,出現(xiàn)細(xì)胞變性、壞死,以近端及皮髓交界處的腎小管上皮細(xì)胞損傷為重。隨后的再灌注引起的腎小管上皮細(xì)胞急性炎癥反應(yīng)最終導(dǎo)致ARF的發(fā)生。缺血再灌注腎損傷與缺氧復(fù)氧性腎小管上皮細(xì)胞損傷的實(shí)質(zhì)有非常類(lèi)似之處。最近的研究表明活性氧、一些炎性因子如細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1),炎性細(xì)胞浸潤(rùn)與腎臟的缺血再灌注損傷有關(guān),特別是活性氧的作用。急性炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為多種炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子等炎癥因子的表達(dá),已有研究證明降低氧化應(yīng)激水平,抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB)炎癥反應(yīng)通路,減少I(mǎi)CAM-1、MCP-1的表達(dá),可減輕缺血再灌注腎損傷。 中醫(yī)藥在腎臟病治療方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn),傳統(tǒng)中藥治療注重整體調(diào)節(jié),強(qiáng)調(diào)多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用,具有獨(dú)特的優(yōu)越性,在多種復(fù)方制劑中,黃芪和當(dāng)歸為常用藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃芪當(dāng)歸合劑可降低腎缺血再灌注損傷大鼠血肌酐水平,縮短其恢復(fù)正常的時(shí)間,明顯減輕腎組織病理改變,表明黃芪當(dāng)歸合劑可減輕急性缺血/再灌注導(dǎo)致的腎組織損傷。黃芪當(dāng)歸生藥來(lái)源廣泛,價(jià)格低廉,如能推廣到臨床應(yīng)用,將會(huì)產(chǎn)生良好的社會(huì)效益。同時(shí)有研究表明他汀類(lèi)在腎缺血再灌注損傷的保護(hù)作用與抑制炎癥反應(yīng),抗氧化和血管保護(hù)作用有關(guān)。也有研究報(bào)道在可能發(fā)生急性腎衰的情況下如夾閉腎動(dòng)脈手術(shù)、腎移植、ICU重癥等患者提前預(yù)防性使用他汀類(lèi)藥物與保護(hù)腎功能有聯(lián)系,但臨床急性腎衰多發(fā)生在出血、休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷等不可以預(yù)料的情況,在這些不可預(yù)料的情況下我們無(wú)法提前預(yù)防用藥。而目前的實(shí)驗(yàn)研究也多停留在缺血再灌注之前使用中藥(即預(yù)防用藥)。在缺血再灌注腎損傷發(fā)生后再予以黃芪當(dāng)歸合劑及他汀類(lèi)藥物干預(yù)是否有腎臟保護(hù)作用,這對(duì)臨床應(yīng)用的指導(dǎo)意義更大,鑒于黃芪當(dāng)歸與他汀類(lèi)藥物有類(lèi)似的抗氧化及抗炎癥效應(yīng),我們假設(shè)延遲使用黃芪當(dāng)歸也能減輕腎缺血再灌注損傷,聯(lián)合應(yīng)用他汀類(lèi)藥物能獲得更好療效,從而為臨床應(yīng)用于急性腎衰竭的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。 研究方法： 我們利用急性缺血再灌注腎損傷大鼠模型和缺氧復(fù)氧腎小管上皮細(xì)胞(HK2)模型,采用如下方法觀察黃芪當(dāng)歸合劑及他汀類(lèi)藥物對(duì)急性缺血再灌注腎損傷的預(yù)防性保護(hù)作用： 1.制備急性缺血再灌注腎損傷動(dòng)物模型和缺氧復(fù)氧腎小管上皮細(xì)胞模型： 1.1急性缺血再灌注損傷動(dòng)物模型制備：3%戊巴比妥鈉(30mg/kg)腹腔注射,取腹部正中切口進(jìn)入腹腔,先暴露右腎,鈍性分離腎周脂肪及筋膜,游離出右腎動(dòng)靜脈,用縫合線雙層結(jié)扎動(dòng)靜脈,切除右腎。然后暴露左腎,鈍性分離腎周脂肪及筋膜,小心分離左腎動(dòng)靜脈及其分支,用無(wú)創(chuàng)動(dòng)脈夾夾閉左腎動(dòng)脈60min后打開(kāi)動(dòng)脈夾,觀察腎臟由蒼白變?yōu)轷r紅,表明再灌注成功。假手術(shù)組暴露雙腎并分離腎周組織,切除右腎但不夾閉左腎動(dòng)脈,其余處理同手術(shù)組。 1.2缺氧復(fù)氧腎小管上皮細(xì)胞模型：取復(fù)蘇后第3-4代人近曲腎小管上皮細(xì)胞,調(diào)整細(xì)胞終濃度為1×106/ml,種入6孔培養(yǎng)板,在37℃、95%02、5%C02環(huán)境中培養(yǎng)24h,然后換無(wú)糖Hank’s液,將培養(yǎng)板置于持續(xù)95%N2、5%CO2平衡的孵育容器中60min,再換不含血清的(roswell park memoria1institute1640, RPMI1640)培養(yǎng)液在95%O2、5%CO2環(huán)境中繼續(xù)培養(yǎng)60min。正常對(duì)照組只在37℃、95%O2、5%CO2環(huán)境中持續(xù)培養(yǎng)120min。 2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分組及給藥方法：(1)假手術(shù)組(Sham組)；(2)單純?nèi)毖俟嘧⑹中g(shù)組(IR組單純?nèi)毖?h再灌注24h)；(3)黃芪當(dāng)歸合劑組(AAM組再灌注前30min黃芪當(dāng)歸合劑5g/ml腹腔注射)；(4)阿托伐他汀組(ATO組再灌注前30min阿托伐他汀lmmol/L腹腔注射)；(5)聯(lián)合用藥組(AAMAT0組再灌注前30min黃芪當(dāng)歸合劑(5g/m1)+阿托伐他汀(lmmol/L)腹腔注射。造模成功率92%,縫合傷口后在正常條件下喂養(yǎng)24h自由飲食。 3.細(xì)胞實(shí)驗(yàn)分組：①正常對(duì)照組；②單純?nèi)毖毖踅M；③缺氧復(fù)氧+100μ g/m1黃芪當(dāng)歸合劑組(astragalus-angelica mixture, AAM組)；④缺氧復(fù)氧+10μmol/L阿托伐他汀組(atorvastatin, ATO組)；⑤缺氧復(fù)氧+100μ g/m1黃芪當(dāng)歸合劑+10μmol/L阿托伐他汀(astragalus-angelica mixtureator vastatin, AAMATO組)。 4.黃芪當(dāng)歸合劑及他汀類(lèi)藥物對(duì)腎缺血再灌注大鼠腎功能的影響： 4.1按預(yù)定時(shí)間留取血、尿標(biāo)本后,用東芝全自動(dòng)生化分析儀直接檢測(cè)血、尿肌酐,并結(jié)合尿量計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)。 4.2按預(yù)定時(shí)間收集腎組織標(biāo)本,分別用2.5%戊二醛磷酸鹽緩沖液和10%中性甲醛固定液固定,常規(guī)制組織切片,光鏡下觀察腎組織形態(tài)學(xué)變化,Megyesi J等的方法稍加改進(jìn)后進(jìn)行腎小管計(jì)分。 5.黃芪當(dāng)歸合劑及他汀類(lèi)藥物對(duì)急性腎缺血再灌注大鼠腎功能的作用及機(jī)制： 5.1檢測(cè)晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPPs)：按時(shí)收集血標(biāo)本,離心留取血清,采用比色法測(cè)定血清AOPPs. 5.2檢測(cè)血清丙二醛(MDA)：按時(shí)收集血標(biāo)本,離心留取血清,采用硫代巴比妥酸反應(yīng)法檢測(cè)血清MDA。 5.3觀察腎組織ICAM-1.MCP-1表達(dá)：固定腎組織后切5μ m切片,免疫組織化學(xué)方法觀察ICAM-1.MCP-1表達(dá)。 5.4檢測(cè)腎組織ICAM-1.MCP-1mRNA表達(dá)：采用實(shí)時(shí)定量RT-PCR法。取液氮中凍存腎組織,提取總RNA,逆轉(zhuǎn)錄后取2μL逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物進(jìn)行PCR擴(kuò)增,應(yīng)用RT-PCR System ABI7500儀器操作,得到的擴(kuò)增曲線和溶解曲線用2-△△Ct法分析。MCP-1引物上游5'-ACGCTTCTGGGCCTGTTGTTCA-3',下游5'-TGGGG CATTAACTGCATCTGGC一3';ICAM-1mRNA引物上游5'-GCGACCACGGAGCCAATTTC TCAT-3',下游5'-TCAGGACCCTAGTCGGAAGATCGA-3';內(nèi)參照采用GADPH,引物上游5'-GGAGCGAGACCCCACTAAC-3',下游5'-GGCGGAGATGATGACCCTT一3'. 6.黃芪當(dāng)歸合劑及他汀類(lèi)藥物對(duì)缺氧復(fù)氧腎小管上皮細(xì)胞的作用及其機(jī)制： 6.1細(xì)胞內(nèi)活性氧的測(cè)定用對(duì)活性氧(ROS)敏感的熒光探針2,72二氫二氯熒光素(DCFH)標(biāo)記細(xì)胞,將標(biāo)記細(xì)胞以2×105/孔加入96孔板,用VICTOR Wallac1420多標(biāo)記分析系統(tǒng)(美國(guó)PE公司)在激發(fā)光485±10nm、發(fā)射光535±10nm,37℃條件下動(dòng)態(tài)測(cè)定細(xì)胞內(nèi)氧化DCFH產(chǎn)生的熒光量的變化,以此反映ROS的產(chǎn)生量。 6.2ELISA法檢測(cè)細(xì)胞上清ICAM-1、MCP-1濃度按時(shí)收集細(xì)胞上清及細(xì)胞,在細(xì)胞中加入細(xì)胞裂解液,制成蛋白溶液,按操作說(shuō)明檢測(cè)細(xì)胞上清中ICAM-1、MCP-1的濃度,同時(shí)測(cè)蛋白溶液的蛋白濃度,計(jì)算每孔的蛋白數(shù)量。將測(cè)得的濃度除以相應(yīng)孔的蛋白總量平衡各孔之間細(xì)胞數(shù)量的差異。 6.3逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測(cè)ICAM-1mRNA.MCP-1mRNA表達(dá)提取總RNA,逆轉(zhuǎn)錄后取2uI逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物進(jìn)行PCR擴(kuò)增,PCR條件為：95℃變性1min,56℃退火30s,72℃延伸1min.MCP-1mRNA所采用的兩條引物為：Sense Primer5'-TCAGCCAGATGCAATCAATGCCC-3',Anti-sense Prim er5'-TGGGTTTGCTTGTCCAGGTGGT-3',片段大小216bp:ICAM-1mRNA所采用的兩條引物為Sense Primer5'-ACCTTCCTCACCGTGTACTGGhCT-3',Anti-sense Primer5'-TGCGGCACGAGAAATTGGCT-3',片段大小250bp：內(nèi)參照采用β-Actin,兩條引物為:Sense primer5'-AAGGATTCCTATGTGGGC-3',Anti-s ense primer5'-CATCTCTTGCTCGAAGTC-3',片段大小536bp。取PCR擴(kuò)增產(chǎn)物10μL在1%瓊脂糖凝膠中電泳,用溴化乙錠染色,采用凝膠成像分析系統(tǒng)進(jìn)行半定量。 結(jié)果： 一、黃芪當(dāng)歸合劑及阿托伐他汀對(duì)大鼠急性缺血再灌注腎損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究 1.黃芪當(dāng)歸合劑及阿托伐他汀降低急性缺血再灌注腎損傷Scr水平,升高Ccr。與假手術(shù)組相比,模型組單純?nèi)毖俟嘧⒁餝cr升高,Ccr下降,給予黃芪當(dāng)歸合劑、阿托伐他汀用藥后,于再灌注24h Scr變化與模型組相比有明顯差別,Scr于再灌注24h AAM組(171.88±40.96μ mol/L n=8).ATO組(189.0±31.85μ mol/L n=7)低于模型組(270.75±46.84μ mol/L n=8P0.05),AAMATO聯(lián)合用藥組(119.55±46.07μ mol/L n=11P0.05)更明顯低于模型組。Ccr于再灌注24h AAM組(0.0026±0.00069ml/min n=8).ATO組(0.0030±0.00059ml/minn=7)高于模型組(0.0015±0.0004ml/min n=8P0.05),AAMATO聯(lián)合用藥組(0.0053±0.0014ml/min n=11P0.05)更明顯高于模型組。 2.黃芪當(dāng)歸合劑及阿托伐他汀減輕急性缺血再灌注腎損傷腎組織形態(tài)學(xué)損傷。光鏡下缺血后再灌注24h AAM、ATO、AAMATO組與模型組可見(jiàn)皮髓交界處腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落,腎小管擴(kuò)張,小管腔內(nèi)管型、腎小管壞死形成等病理改變,但是給藥組的病變較模型組明顯減輕,各給藥組腎小管計(jì)分明顯低于模型組(P0.05)。 3.黃芪當(dāng)歸合劑及阿托伐他汀降低急性缺血再灌注腎損傷氧化應(yīng)激水平。硫代巴比妥酸反應(yīng)法檢測(cè)血清MDA結(jié)果顯示：與假手術(shù)組相比,模型組單純?nèi)毖俟嘧⒁餗DA升高,給予黃芪當(dāng)歸合劑、阿托伐他汀用藥后,于再灌注24hMDA變化與模型組相比有明顯差別,MDA于再灌注24h AAM組(11.24±1.33μmol/L n=8)、ATO組(12.04±1.97μ mol/Ln=7)低于模型組(13.86±0.98μ mol/Ln=8P0.05), AAMATO聯(lián)合用藥組(8.17±0.86μ mol/L n=7P0.01)更明顯低于模型組。比色法測(cè)定血清AOPPs結(jié)果顯示：與假手術(shù)組相比,模型組單純?nèi)毖俟嘧⒁餉OPPs升高,給予黃芪當(dāng)歸合劑、阿托伐他汀用藥后,于再灌注24hAOPPs變化與模型組相比有明顯差別,AM組、ATO組、AAMATO組藥物分別使AOPPs含量下降5%、3%和10%,黃芪當(dāng)歸和阿托伐他汀聯(lián)合使用后能更明顯下降缺血再灌注腎損傷后AOPPs水平。 4.黃芪當(dāng)歸合劑及阿托伐他汀降低急性缺血再灌注腎損傷過(guò)程中炎癥反應(yīng)。免疫組織化學(xué)方法觀察ICAM-1、MCP-1表達(dá)結(jié)果顯示：假手術(shù)組腎臟組織ICAM-1、MCP-1未見(jiàn)明顯表達(dá),模型組手術(shù)后腎臟ICAM-1、MCP-1表達(dá)明顯,主要位于皮髓交界處的腎小管及間質(zhì),近曲及遠(yuǎn)曲小管均見(jiàn)陽(yáng)性染色；AAM組、ATO組、AAMATO聯(lián)合用藥組腎臟ICAM-1、MCP-1陽(yáng)性染色明顯弱于模型組。實(shí)時(shí)定量RT-PCR法結(jié)果顯示：模型組腎組織ICAM-1mRNA、MCP-1mRNA表達(dá)明顯高于假手術(shù)組,ICAM-1mRNA AAM組、ATO組、AAMATO聯(lián)合用藥組較模型組分別下降了6%、13%、16%。MCP-1mRNA AAM組、ATO組、AAMATO聯(lián)合用藥組較模型組分別下降了18%、8%、24%。 二、黃芪當(dāng)歸合劑及阿托伐他汀對(duì)缺氧復(fù)氧腎小管上皮細(xì)胞的作用及其機(jī)制研究 1.黃芪當(dāng)歸合劑及阿托伐他汀降低缺氧復(fù)氧后HK2細(xì)胞氧化應(yīng)激水平�；钚匝鹾繖z測(cè)結(jié)果顯示,單純?nèi)毖鯊?fù)氧組活性氧含量明顯高于正常對(duì)照組和3組用藥組(P0.05)。AAM組、ATO組、AAM＆ATO組較單純?nèi)毖鯊?fù)氧組活性氧含量下降了11%、10%和31%,AAMATO組更明顯下降缺氧復(fù)氧后HK-2細(xì)胞活性氧含量,黃芪當(dāng)歸合劑和阿托伐他汀之間可能存在交互作用(P0.05)。 2.黃芪當(dāng)歸合劑及阿托伐他汀降低缺氧復(fù)氧后HK-2細(xì)胞ICAM-1表達(dá)。ELISA法結(jié)果顯示,正常對(duì)照組ICAM-1表達(dá)量為(0.19±0.02)ng/ml蛋白,單純?nèi)毖鯊?fù)氧組為(0.59±0.06) ng/ml蛋白,AAM組、ATO組、AAMATO組分別為(0.28±0.05)ng/ml蛋白、(0.22±0.03)ng/ml蛋白、(0.21±0.02)ng/ml蛋白。單純?nèi)毖鯊?fù)氧組與正常對(duì)照組、3組用藥組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05).(AAMATO組更明顯降低缺氧復(fù)氧后HK2細(xì)胞ICAM-1表達(dá),黃芪當(dāng)歸合劑和阿托伐他汀之間可能存在交互作用(P0.05)。 3,黃芪當(dāng)歸合劑及阿托伐他汀降低缺氧復(fù)氧后HK-2細(xì)胞ICAM-1mRNA表達(dá)。RT-PCR法結(jié)果顯示,正常對(duì)照組ICAM-1mRNA表達(dá)量為(0.16±0.01)%,單純?nèi)毖鯊?fù)氧組為(0.27±0.02)%,AAM組、ATO組.AAMATO組分別為(0.20±0.01)%、(0.18±0.01)%、(0.15±0.01)%,單純?nèi)毖鯊?fù)氧組與正常對(duì)照組、3組用藥組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 4.黃芪當(dāng)歸合劑及阿托伐他汀降低缺氧復(fù)氧后HK-2細(xì)胞MCP-1表達(dá)。ELISA法結(jié)果顯示,正常對(duì)照組MCP-1表達(dá)為(1.92±0.83)ng/ml蛋白,單純?nèi)毖鯊?fù)氧組為(4.66±0.29)ng/ml蛋白,AAM組、ATO組、AAM＆ATO組分別為(2.04±0.79)ng/ml蛋白、(1.92±0.92)ng/ml蛋白、(1.82±1.04)ng/ml蛋白,單純?nèi)毖鯊?fù)氧組與正常對(duì)照組、3組用藥組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01).AAMATO組更明顯降低缺氧復(fù)氧后HK2細(xì)胞MCP-1表達(dá),黃芪當(dāng)歸合劑和阿托伐他汀之間可能存在交互作用(P0.05)。 5.黃芪當(dāng)歸合劑及阿托伐他汀降低缺氧復(fù)氧后HK-2細(xì)胞MCP-1mRNA表達(dá)。RT-PCR法結(jié)果顯示,正常對(duì)照組MCP-1mRNA表達(dá)量為(0.14±0.01)%,單純?nèi)毖鯊?fù)氧組為(0.26±0.02)%,AAM組、ATO組、AAM＆ATO組分別為(0.14±0.01)%、(0.16±0.01)%、(0.11±0.01)%,單純?nèi)毖鯊?fù)氧組與正常對(duì)照組、3組用藥組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。 結(jié)論： 1.黃芪當(dāng)歸合劑、阿托伐他汀對(duì)缺血再灌注腎損傷具有保護(hù)作用,聯(lián)合用藥效果顯著。 2.黃芪當(dāng)歸合劑、阿托伐他汀對(duì)缺血再灌注腎損傷的保護(hù)機(jī)制可能與其抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)。 3.黃芪當(dāng)歸合劑、阿托伐他汀對(duì)HK-2缺氧復(fù)氧性損傷有保護(hù)作用,聯(lián)合用藥效果顯著。 4.黃芪當(dāng)歸合劑、阿托伐他汀對(duì)HK-2缺氧復(fù)氧性損傷的保護(hù)機(jī)制可能與其抑制其抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R692.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1644243