本文選題：前列腺癌　切入點：納米粒子　出處：《南京大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：前列腺癌是泌尿系統(tǒng)最常見腫瘤之一,嚴重威脅著男性健康,在美國其發(fā)病率位于男性惡性腫瘤之首,死亡率僅次于肺癌位于第二。在我國前列腺癌發(fā)病率雖低于發(fā)達國家,但也呈現(xiàn)明顯增長趨勢。前列腺癌的治療目前仍是臨床診治中的難題,特別是進展到去勢抵抗性前列腺癌階段的治療更是目前世界各國泌尿外科醫(yī)生關注的重點。目前,越來越多的納米材料被應用在腫瘤治療的研究中,納米材料的增強透過性與保留(EPR)效應使得納米粒易于富集在實體腫瘤部位。具有光敏作用的納米材料由于其激發(fā)后的光熱效應可產(chǎn)生極強的腫瘤殺傷作用,因而逐漸受到人們的關注。相較于常見的金屬和半導體納米粒,新型有機材料的光敏劑,由于其有著良好的生物相容性光學穩(wěn)定性,低毒副作用及較高的光熱轉化效率等優(yōu)點,越來越受到研究者的歡迎。多巴胺是一種醫(yī)學中常見的神經(jīng)傳導物質(zhì),在神經(jīng)疾病的治療中具有很好的療效。聚多巴胺(Polydopamine,PDA)具有良好的組織相容性和生物體內(nèi)的安全性,并且可以極高效地將近紅外光轉化為熱能,從而在體內(nèi)和體外殺死腫瘤細胞。聚多巴胺是一種優(yōu)秀的光敏材料。本研究將聚多巴胺納米粒作為載體,分別構建多巴胺-順鉑納米粒及pH敏感應答型聚多巴胺-聚烯丙胺-檸康酸酐-阿霉素納米粒,將光熱治療與化療聯(lián)合起來,作用于前列腺癌細胞及動物模型,探究其對前列腺癌腫瘤的殺傷作用。主要工作如下:(1)構建聚多巴胺-順鉑納米粒[Pt(Ⅳ)-PDA NP]。順鉑是臨床和研究中常使用的抗腫瘤藥物,并且易于修飾,其可以通過氧化達到四價的狀態(tài),而進入細胞內(nèi)后四價鉑又可以被還原為具有抗腫瘤效用的二價鉑,從而在胞內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤效應。此納米載藥系統(tǒng)通過聚乙二醇(PEG)將PDA與四價鉑連接,產(chǎn)物粒徑為70nm左右。我們表征了納米粒的特性,以及體外近紅光照射下溫度升高的情況,評估了對前列腺癌細胞系PC3,DU145和LnCap的殺傷情況及納米粒在PC3細胞中的細胞攝取情況。最后通過PC3細胞構建動物模型,探究Pt(Ⅳ)-PDANP在裸鼠體內(nèi)的各器官分布情況及光熱治療-化療聯(lián)合下對腫瘤的抑制作用。(2)構建聚多巴胺-聚烯丙胺-檸康酸酐-阿霉素pH敏感型納米粒(Dox@PAH-cit/PDANP)。聚烯丙胺-檸康酸酐(PAH-cit)是一種pH敏感應答型聚合物,其可以在酸性條件下側鏈水解,從而使表面從負電位轉變?yōu)檎娢�。其可附著在納米粒表面。當pH降低時,PAH-cit的酰胺水解,使得阿霉素在酸性環(huán)境中達到有效釋放。而在腫瘤細胞質(zhì)溶酶體中為弱酸性環(huán)境,因此達到阿霉素藥物在細胞和動物中腫瘤部位有效釋放的作用。我們制備了 Dox@PAH-cit/PDANP,其粒徑為80nm左右,隨后評估其在不同pH,不同近紅外光照射時間體外藥物釋放情況,以及體外前列腺癌細胞系和裸鼠體內(nèi)對腫瘤的殺傷作用。結果顯示,兩種以聚多巴胺為載體的載藥體系都有著極佳的光熱轉換效率,在近紅外光(808nm)的照射下可產(chǎn)生熱量,溫度升高,體外實驗中均可以有效殺死前列腺癌腫瘤細胞。并且相對游離藥物,有著更好的細胞攝取能力。通過構建裸鼠的前列腺癌皮下瘤模型,聚多巴胺相關納米粒在腫瘤部位有著很高的蓄積,尾靜脈注射藥物后,通過近紅外光對腫瘤部位的照射,可以極強地抑制腫瘤的生長,達到殺傷腫瘤的目的。綜上所述,我們構建了成熟的光熱轉換的以多巴胺納米粒為載體的藥物遞送體系,有很強的臨床應用前景。
[Abstract]:Prostate cancer is one of the most common tumor in urinary system, a serious threat to men's health in the United States, the incidence of malignant tumors in men, after lung cancer mortality in second. The incidence of prostate cancer in China is lower than that of the developed countries, but also a significant growth trend. The treatment of prostate cancer is still in the clinical diagnosis and treatment the problem, especially to the progress in the treatment of castration resistant prostate cancer stage is currently the focus of the world attention of all urologists. At present, nano materials are used more and more in the study of tumor treatment, nano materials to enhance the transmission and retention (EPR) effect of the nanoparticles is easy to concentrate in tumor site. Nano materials have photosensitization due to the photothermal effect after the excitation can produce a strong tumor killing effect, thus gradually attracted people's attention. Compared to the common The metal and semiconductor nanoparticles, new organic material photosensitizer, because it has good biological compatibility and optical stability, photothermal conversion efficiency has the advantages of low toxicity and high, more and more researchers welcome. Dopamine is a common medical nerve conduction material, it has good curative effect in the treatment of neural diseases. Polydopamine (Polydopamine, PDA) has good biocompatibility and safety of organisms, and can be extremely efficient nearly infrared light into heat, thus killing the tumor cells in vivo and in vitro. Polydopamine is a kind of excellent photosensitive materials. This study will polydopamine nanoparticles as carrier, were constructed dopamine - and pH sensitive nanoparticles with a poly dopamine - polyallylamine - citraconic anhydride - adriamycin nanoparticles, the photothermal therapy combined with chemotherapy, acting in front of Column cell and animal model of adenocarcinoma, explore its killing effect on prostate cancer. The main work is as follows: (1) construction of polydopamine cisplatin nanoparticles [Pt (IV) -PDA NP]. cisplatin is often used clinically and in research of antitumor drugs, and easy modification, it can achieve the tetravalent state through oxidation, and enter the cell after platinum can be reduced to two valent platinum has anti-tumor effects, resulting in the anti-tumor effect in cell. The drug loaded nano system by polyethylene glycol (PEG) to connect PDA and platinum, the particle size is about 70nm. We characterize the properties of nanoparticles, as well as in in vitro red light irradiation temperature increase, the evaluation of prostate cancer cell line PC3 cell uptake and destruction of nanoparticles DU145 and LnCap in PC3 cells. Finally, the construction of animal model by PC3 cells, explore Pt (IV) -PDANP in the nude Inhibition of tumor organ distribution and photothermal therapy - in vivo chemotherapy. (2) Gou Jianju dopamine - polyallylamine - citraconic anhydride - adriamycin pH sensitive nanoparticles (Dox@PAH-cit/PDANP). Polyallylamine - citraconic anhydride (PAH-cit) is a pH sensitive polymer type A, the in acidic conditions side chain hydrolysis, so that the surface change from negative potential for positive potential. The nanoparticles can be attached to the surface. When pH decreases, hydrolysis of the amide PAH-cit, which effectively release doxorubicin in the acidic environment. And in the cytoplasm of tumor lysosomes in weak acidic environment, so as to achieve the doxorubicin of tumor in animal cells and in part of the effective release. We prepared Dox@PAH-cit/PDANP, the grain size is about 80nm, then evaluate the in vitro drug release in different pH, different near infrared irradiation time and in vitro The killing effect of prostate cancer cell lines and tumor of nude mice. The results showed that two kinds of poly dopamine as the carrier of drug delivery system has excellent thermal conversion efficiency, in the near infrared (808nm) can produce heat, irradiation temperature, in vitro can effectively kill prostate cancer cells. And relatively free drug, has a better ability of cell uptake. The prostate cancer subcutaneous tumor model in nude mice, the polydopamine nanoparticles at the tumor site related with the accumulation of very high, intravenous injection of drugs, through the near infrared light irradiation on the site of the tumor, can strongly inhibit the growth of tumor, achieve the purpose of killing the tumor. In summary, we constructed a mature photothermal conversion to dopamine nanoparticles as carrier of drug delivery system, clinical application is very strong.

【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.25

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本文編號：1632456